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The role of transforming growth factor beta1 and its targets in pulmonary arterial hypertension

Die Rolle von Transforming Growth Factor beta1 und ihre Targets bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Kouri, Fotini Margarita


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Pulmonale arterielle Hypertonie , DACT-1 , TGF-beta
Freie Schlagwörter (Englisch): Pulmonary hypertension , DACT-1 , TGF-beta
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Fachgebiet: SFB 547 Kardiopulmonales Gefäßsystem
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.08.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 25.11.2009
Kurzfassung auf Englisch: Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a rare but fatal disease affecting the pulmonary arteries. The hallmark of IPAH is excessive vascular remodelling of the pulmonary arteries, a well coordinated process, where all cell types of the vessel wall participate. The discovery that mutations in the gene coding for the bone morphogenetic protein receptor type 2 (bmpr2) as well as for the activin receptor-like kinase 1 (alk1), both members of the transforming growth factor (TGF)-beta receptor superfamily, in
familial (IPAH) and secondary (SPAH) pulmonary arterial hypertension, respectively, suggest that the TGF-beta signalling cascade is important for the maintenance of the pulmonary vascular homeostasis and disease development. Hence, the aim of this study was to elucidate the role of the TGF-beta signalling cascade in the development of IPAH focusing on two aspects. First, the proliferation, migration and adhesion of pulmonary arterial smooth muscle cells and second the extracellular matrix deposition.
Differential expression analysis between donor and IPAH lung homogenates revealed that the plasminogen activator inhibitor type I (PAI-1), a TGF-beta1 target gene, is significantly downregulated in IPAH lung homogenates, both on the mRNA and protein levels. Further in vitro experiments revealed that PAI-1 regulates PASMC proliferation, migration and adhesion and, therefore, could be a potential regulator of vascular remodelling in IPAH. Furthermore, the deposition of hyaluronic acid (HA), which is an important component of the lung extracellular matrix, is greatly increased in IPAH lungs compared to donors, due to increased levels of hyaluronan synthase 1 (HAS1), which is responsible for HA synthesis, and decreased levels of hyaluronoglucosamininidase 1
(HYAL1), which degrades HA. In vitro experiments in PASMC revealed that TGF-beta1 controls the levels of HA by regulating HAS1 expression levels.
In summary, TGF-beta1 is a potent regulator of vascular remodelling contributing to IPAH, by controlling the levels of PAI-1 and HA.
Kurzfassung auf Deutsch: Die idiopatische pulmonale arterielle Hypertonie (IPAH) ist eine seltene, aber tödlich verlaufende Erkrakung der kleinen pulmonalen Arterien. Kennzeichnend für diese Erkrankung ist der verstärkte vaskuläre Umbau der Pulmonalarterien, an dem alle Zelltypen der Gefässwand beteiligt sind. Die Entdeckung von Mutationen in den Genen des “bone morphogenetic protein” Rezeptors Typ 2 (bmpr2)” sowie des “activin receptor-like kinase 1 (alk1)” Rezeptors, beides Mitglieder der TGF-beta1 Superfamilie, deutet darauf hin das die Signalkaskade von TGF-beta1 eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung der Gefäss-Homöostase und in der Entstehung der Erkrankung spielt.
Das Ziel dieser Studie war es die exakte Rolle des TGF-beta1 Signalweges in der
Entwicklung von IPAH mit dem besonderen Fokus auf der Adhäsion, Proliferation und Migration von pulmonalen arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) sowie dem
Prozess der Ablagerung von extrazellulärer Matrix zu untersuchen.
Differentielle Expressionsanalyse von Homogenaten von Spender- und IPAH-Lungen
zeigte, dass der Plasminogen Aktivator Inhibitor Type I (PAI-1), ein TGF-beta1 Zielgen, in IPAH-Lungen auf der m-RNA-Ebene sowie der Proteinebene signifikant
herunterreguliert ist.
Weitere in vitro Experimente demonstrierten das PAI-1 die Adhäsion, Proliferation und Migration von PASMC reguliert und daher eine potentieller Regulator der Gefässveränderungen in IPAH sein könnte.
Weiterhin war die Ablagerung von Hyaluronsäure (HA), einem wichtigen Bestandteil
der extrazellulären Matrix der Lunge, in Lungen von IPAH Patienten im Vergleich zu Spenderlungen beträchtlich Erhöht, und zwar durch erhöhte Level an Hyaluronsäure Synthetase 1 (HAS1), welche HA synthetisiert, und die gleichzeitige, reduzierte Expression der Hyaluronoglucosaminidase 1 (HYAL1), die für den Abbau von HA verantworltlich ist. In in vitro Experimenten mit PASMC konnte gezeigt werden, das TGF-beta1 die Synthese und den Abbau von HA durch die Regulation von HAS1 und HYAL1 kontrolliert.
Zusammengefasst zeit die vorliegende Studie, dass TGF-beta1 über die Kontrolle der Level von PAI-1 und HA einen wichtigen Regulator, der Gefässwandumwandlung im Rahmen der Entstehung einer IPAH darstellt.