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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2009/7234/


Untersuchung der Nebennierenrindenfunktion bei Frühgeborenen eines Gestationsalters unter 30 Schwangerschaftswochen

Kampschulte, Birgit


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Abt. für Allgemeinpädiatrie und Neonatologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.10.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 26.10.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund: Die Funktion der Nebennierenrinde (NNR) ist intrauterin Teil der plazento-fetalen-maternalen Einheit. Fetales DHEAS (Fetalzonensteroide FS) dient als Vorstufe der mütterlichen Östrogensynthese, die Plazenta hingegen liefert Progesteron für die fetale Kortisolsynthese. Die zu frühe Geburt zerstört dieses Zusammenspiel. Klinische Untersuchungen des Steroidhormonstoffwechsels bei sehr unreifen Frühgeborenen (FG) eines Gestationsalters unter 30 Schwangerschaftswochen (SSW) erfordern zuverlässige und wenig- oder nichtinvasive Untersuchungsmethoden.
Fragestellung: Ziel der Studie war zunächst die Entwicklung einer geeigneten noninvasiven Methode zur Untersuchung der NNR-Funktion bei FG unter 30 SSW. Die zwei Hauptfragen lauteten: Findet sich bei unreifen FG eine adäquate adrenale Kortisolproduktion angesichts schwerer neonataler Erkrankung? Haben die postnatal persistierend hohen Konzentrationen der FS eine klinische Bedeutung?
Methoden: Bei FG unter 30 SSW wurden longitudinal die Ausscheidungsraten der adrenalen Steroide als integraler Parameter der Steroidhormonfunktion untersucht. 24-Stunden-Sammelurin (SU) wurde nichtinvasiv in reinen Zellulosewindeln gesammelt und durch hydraulische Extraktion gewonnen. Die Urinsteroidprofile wurden mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) bestimmt.
Ergebnisse: Unsere Sammelmethode besaß Steroidrückgewinnungsraten von 105%. Mediane Ausscheidungsraten der GS im Urin betrugen 170-56myg/kg/d; bzw. 5,1mg/m2/d am 5. Lebenstag sowie 4,2 mg/m2/d; 4,1 mg/m2/d und 3,7 mg/m2/d in der zweiten; dritten und vierten Lebenswoche. Ein Einfluss von Erkrankung auf die Kortisolproduktionsrate (KPR) ließ sich nicht nachweisen. Bei großer Streuung der KPR waren die höchsten KPR mit einer deutlich erhöhten Hirnblutungsrate assoziiert. Nach dem ersten Lebensmonat fand sich eine inverse Korrelation von Wachstum und KPR. Bis zum fünften Lebensmonat machten die FS 90% der gesamten Steroidausscheidung aus. Im postmenstruellen Verlauf sank ihre Ausscheidungsrate im Alter von 40 Wochen auf das Niveau reifer Neugeborener ab. Exkretionsraten der FS lagen bei männlichen FG am dritten signifikant und am zweiten Lebenstag im Trend höher als bei weiblichen. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen der Schwere der neonatalen Erkrankung, einer Infektion oder Inzidenz eines Atemnotsyndroms und den Ausscheidungsraten der FS.
Schlussfolgerung: Die Gewinnung von 24-Stunden-SU-Proben mit Hilfe von Einmalwindeln in Kombination mit der GC-MS-Steroidprofilbestimmung ist eine zuverlässige nichtinvasive Methode zur Bestimmung der NNR-Aktivität bei FG. Zwar lagen die bestimmten KPR im Bereich derer von Kindern und Erwachsenen. Allerdings fand sich keine krankheitsbedingte Modulation der KPR bei sehr unreifen FG. Niedrige KPR bei kranken FG sagten dabei kein schlechtes Outcome im Vergleich zu kranken FG mit hohen KPR voraus. Letztere waren mit einer deutlich erhöhte Rate von Hirnblutungen verbunden. Die Ergebnisse sprechen damit nicht für eine Hydrokortison-Substitutionstherapie bei kranken FG mit niedriger KPR.
Die Involution der Fetalzone ist abhängig vom postmenstruellen Alter und nicht vom Tag der Geburt. FS machen 90% der Steroidproduktion der NNR bei FG nach der Geburt aus. Es fand sich ein Trend zu höherer postnataler Konzentration der FS bei Jungen. Ob dies die ebenfalls im Trend höhere Inzidenz pulmonaler Erkrankung bei männlichen FG über eine Hemmung der Surfactantproduktion erklärt, muss Gegenstand zukünftiger Untersuchungen zur klinisch Bedeutung der postnatal persistierend hohen Konzentration der FS bei FG sein.
Kurzfassung auf Englisch: Background: Preterm birth means a complete change of regulation mechanisms and demands of hormone balance of hypothalamic-pituitary-adrenal axis. During fetal life dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS), produced in the fetal adrenal cortex, is the main substrate for placental synthesis of estrogens, while placental progesterone is needed as substrate of fetal synthesis of cortisol. Preterm birth gives a limit to this interaction. To determine steroid metabolism in fragile preterm infants with a gestational age of less than 30 weeks reliable and noninvasive methods are needed.
Objective: The aim of this prospective study was to develop a practical, reliable and noninvasive method to determine adrenal cortical function in preterm infants with a gestational age of less than 30 weeks: 1. to investigate the adrenal stress response (cortisol production rates) in preterm infants during early life with extreme illness. 2. to investigate the clinical significance of persistent high levels of fetal zone steroids.
Methods: Urinary excretion rates of adrenal steroids were determined as a parameter for adrenal cortical function in preterm infants with a gestational age of less than 30 weeks in a longitudinal observation. 24-hour urinary specimens were collected in disposable nappies composed of pure cellulose and extracted by hydraulic press. Steroid metabolites were profiled by gas chromatography-mass spectrometry.
Results: Our urine collection procedure showed recovery of steroids of 105%. Median urinary excretion rates of glucocorticoid steroids remained between 170-566myg/kg/d, respectively 5,1mg/m2/d at the fifth day of life and 4,2 mg/m2/d, 4,1 mg/m2/d and 3,7 mg/m2/d in the second, third and fourth week of life. The severity of illness had no significant influence on the cortisol production rate. High cortisol production rates were associated with a significantly higher incidence of cerebral bleeding. After the first month of life there was an inverse correlation of growth and cortisol production rates. Excretion rates of fetal zone steroids comprised more than 90% of total urinary steroid excretion until the fifth month of life. Plotted by postmenstrual age there was a continuous decrease of excretion rates of fetal zone steroids, approaching those of term infants by 40 weeks of postmenstrual age. Excretion rates of fetal zone steroids were significantly higher for male preterm infants than for female at the third day of life, but regression analysis did not reveal a significant influence of maximum excretion rates of fetal zone steroids or gender on the incidence of respiratory distress syndrome treated with surfactant, infection or severity of neonatal illness.
Conclusions: 24-hour urinary collection using disposable nappies in combination with gas chromatography-mass spectrometry steroid profiling proved to be a reliable, noninvasive, non-stressful procedure to assess adrenal cortical function in preterm infants. An immature adrenal stress response to critical illness was found because severity of illness did not have a significant influence on cortisol production rates in preterm infants. However, low cortisol production rates in ill infants were not associated with a worse outcome of those children, but highest cortisol production rates were associated with a significantly higher incidence of cerebral bleeding. Logically consistent these results do not support glucocorticoid substitution therapy for ill preterm infants with low cortisol production rates. Involution of the fetal adrenal cortex depends on gestational age rather than the day of birth. Fetal zone steroids comprise more than 90% of total urinary steroid excretion in preterm infants. Excretion rates of fetal zone steroids were by trend higher in male preterm infants than in female. To determine how far this might explain the by trend higher incidence of pulmonary disease in male preterm infants further evidence is needed.