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Intrazelluläre Signaltransduktion bei der VEGF-induzierten Endothelzellproliferation

Iliopoulos, Nikolaos D.


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Freie Schlagwörter (Deutsch): VEGF , NAD(P)H- Oxidase
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.09.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 23.09.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein wichtiger
Stimulator der Endothelzellproliferation. Bei der intrazellulären
Signaltransuduktion in der durch VEGF vermittelten Endothelzellproliferation
sind verschiedene Kinasen und Enzyme beteiligt, wie die ERK2 und die
NAD(P)H-Oxidase. Des Weiteren kommt es zu intrazellulären Calcium-
Veränderungen, die eine wichtige Rolle bei der Endothelzellenproliferation
spielen. VEGF bewirkt einen biphasischen Calcium Anstieg. Der erste Anstieg
ist durch Calcium Freisetzung vom endoplasmatischen Retikulum bedingt; der
zweite Anstieg erfolgt durch Einstrom vom extrazellulären Calcium über die
Plasmamembran.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei der
intrazellulären Signaltransduktion die Aktivierung der MAP-Kinase oberhalb
der Aktivierung der NAD(P)H Oxidase liegt.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Calcium Einstrom über die
Plasmamembran von der Produktion von Sauerstoffradikalen durch die
NAD(P)H- Oxidase unmittelbar abhängig ist.
Kurzfassung auf Englisch: VEGF, a potent stimulator of endothelial cell proliferation, plays an
important role in physiological and pathophysiological angiogenesis. Three
principles of intercellular signaling have been shown to be involved. The
VEGF induced Ca2+ increase, the activation of the MEK/ERK pathway and a
redox sensitive mechanism, which results in an activation of NAD(P)H
oxidase. After VEGF- stimulation cytosolic Ca2+ rises in a biphasic manner.
The first part is due to Ca2+ release from an endogenous store, whereas the
second part of the cytosolic Ca2+ rise is due to a store operated Ca2+ influx
from outside medium.
The aim of the present study was to investigate whether these three
components are in some sequential order in HUVEC. It could be shown that
the activation of ERK2 is essentially involved in the intracellular signaling as
an upstream step in the NAD(P)H-Oxidase activation.
Furthermore it was found that Ca2+ influx from outside medium
depends on the generation of ROS by NAD(P)H-Oxidase.