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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2009/7062/


Therapeutischer Effekt des Guanylatzyklasestimulators BAY 63-2521 im Modell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte

Therapeutical effect of BAY 63-2521, a guanylate cyclase stimulator in the Monocrotaline rat model of pulmonary hypertension

Kaulen, Christina


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SWD-Schlagwörter: Pulmonale Hypertonie , Guanylatcyclase
Freie Schlagwörter (Deutsch): Lungenhochdruck , Riociguat , Monocrotalin
Freie Schlagwörter (Englisch): pulmonary hypertension , guanylate cyclase , monocrotaline
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik für Wiederkäuer und Schweine
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.06.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 14.07.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonalarterielle Hypertonie ist gekennzeichnet durch eine Erhöhung des
pulmonalarteriellen Druckes, Umbauprozesse der Pulmonalarterien und
Entwicklung eines Cor pulmonale. Sie stellt eine schwere, lebensbedrohliche
Erkrankung dar, die die Lebensqualität der Betroffenen stark einschränkt.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass BAY 63-2521 als Stimulator der löslichen Guanylatzyklase in der Lage ist, die pulmonale Hypertonie im Monocrotalinmodell der Ratte zu stoppen und zum Teil rückgängig zu machen.
Die Therapie begann 21 Tage nach der Monocrotalininjektion, bei Vorliegen
manifester Symptome einer pulmonalen Hypertonie. Die zweiwöchige Behandlung
mit 10 mg/Kg BAY 63-2521 resultierte in einer 100 %-igen Überlebensrate, im
Gegensatz zu der mit Methylcellulose behandelten Kontrollgruppe mit nur 70%.
Die rechtsventrikulären Drücke sanken auf Werte, die sich nicht mehr von Werten
nur drei Wochen nach Monocrotalininjektion unterschieden, ebenso verhielten sich
die Werte der Herzratio als Index einer Rechtsherzhypertrophie.
Dabei unterschieden sich die systemisch-arteriellen Drücke der behandelten Tiere
nicht signifikant von den Werten gesunder Tiere, eine rein vasodilatative Wirkung von BAY 63-2521 kann damit ausgeschlossen werden.
Weiterhin wurde die Expression der löslichen Guanylatzyklase in der glatten
Gefäßmuskulatur von Rattenlungen und in Lungen gesunder und an COPD und
PPH erkrankter Patienten gezeigt.
Kurzfassung auf Englisch: Severe pulmonary hypertension is a disabling disease with high mortality
characterized by sustained elevation in pulmonary artery pressure, pulmonary
vascular remodeling due to proliferation and migration of pulmonary artery
smooth muscle cells (PASMC) associated with progressive right heart
hypertrophy.
NO - cGMP pathway plays a central role in regulation of the vascular tone,
PASMCs proliferation and cardiomyocyte hypertrophy. In this context, we
investigated the impact of soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator BAY 63-2521 on hemodynamics and remodeling in experimental pulmonary hypertension.
This study showed that BAY 63-2521 was able to reverse structural changes and
disease progession induced by monocrotaline injection in rats.
Treatment of rats with BAY 63-2521 was initiated 21 days after MCT
administration, after pulmonary hypertension was established. Two weeks of
treatment with BAY 63-2521 resulted in a 100% survival compared to 70% survival
in methyl cellulose-treated rats. Pathological changes in right ventricular pressure and right heart hypertrophy were significantly decreased after two weeks of treatment with BAY 63-2521 down to values comparable with those of rats three weeks after monocrotaline-injection.
Systemic arterial pressure did not change significantly in any of the animal groups investigated, thereby ruling out mere vasodilative properties of BAY 63-2521.
The vascular remodeling was determined by the degree of muscularization and the
medial wall thickness. The treated group exhibited regeneration of the arterial
walls.
The present study describes the reversal of hemodynamic and structural changes
associated with monocrotaline-induced experimental pulmonary hypertension by
activation of sGC.