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Perioperative L-Alanyl-L-Glutamin-Nutrition in der Herzchirurgie und deren Bedeutung auf die Generierung pro- und antiinflammatorischer intrazellulärer Zytokine

Perioperative L-alanyl-L-glutamine nutrition in cardiothoracic surgery and the significance of generation of inflammatory and anti-inflammatory intracellular T cell cytokines

Pitz, Simone


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Glutamin , Zytokine , Herzchirurgie
Freie Schlagwörter (Englisch): glutamine , cytokine , cardiothoracic surgery
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Chirurgie, Anästhesiologie und Urologie, Abt. für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.01.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 04.05.2009
Kurzfassung auf Deutsch: In den letzten Jahren wurde über die Rolle der Ernährung für das Überleben von kritisch Erkrankten verstärkt diskutiert. Eine unzureichende Abdeckung des Nährstoffbedarfs erhöht die Morbidität und Mortalität. Besonders befasste man sich mit der Immunonutrition bei Patientengruppen nach großen Traumata oder operativen Eingriffen. Besonders vielversprechend erscheint die Aminosäure Glutamin als eine immunmodulierende Substanz. In den bisherigen experimentelle Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine zusätzliche Glutaminapplikation die Produktion von T-Zell-abstammenden Zytokinen bei einem bestehenden Glutamindefizit erhöht. Daher stellt sich die Frage, ob durch die Substitution nicht nur eine Reduktion, sondern auch eine Verstärkung der Inflammation gefördert wird.

Herzchirurgische Operationen induzieren eine inflammatorische Antwort, wobei Endothelium, Myokard sowie Leukozyten als Erste reagieren. In dieser Studie wurde beobachtet, ob eine zusätzliche Glutaminapplikation bei Patienten, die sich einem elektiven kardiochirurgischen Eingriff mit einem kardiopulmonalen Bypass unterzogen, die Bildung pro- und antiinflammatorischer Zytokine von T-Zellen beeinflusst. Die Messung des prozentualen Anteils und die Analyse der T-Lymphozyten, welche intrazelluläre Zytokine produzieren, erfolgte an einem Fluoreszenzdurchflusszytometer. Neben der Veränderung des Glutamin-Plasma-Spiegels wurde die Inzidenz von Organfunktionsstörungen als auch das klinische Outcome beobachtet.

Für diese prospektive, randomisierte und doppelt verblindete Studie wurden drei Untersuchungsarme erstellt. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 79 Patienten zusammen, von denen sich 31 in der Glutamin-, 27 in der Aminosäuren- und 21 in der Kontrollgruppe befanden. Den jeweiligen Patienten wurde vom Operationstag bis zum zweiten postoperativen Tag 0,5 g/kg KG Glutamin bzw. 0,835 g/kg KG Aminosäurenlösung bzw. NaCl-Lösung intravenös appliziert. Die Infusion wurde mit 1000 ml/ 24 h während der Narkoseeinleitung gestartet. Zu den Einschlusskriterien gehörten Patienten der elektiven Herzchirurgie mit einer extrakorporalen Zirkulation, einem Alter über 70 Jahre oder einer Ejektionsfraktion unter 40 %. Weitere Kriterien waren ein Mitralklappenersatz und eine absolute Lymphozytenzahl unter 1,2 Giga/l. Letzteres diente zur Darstellung einer eingeschränkten Immunkompetenz, wie auch eines potentiellen Er-nährungsmangels. Hauptzielkriterium war die Ausschüttung der intrazellulären T-Zell-Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor-alpha(TNF-alpha), Interleukin-6 (IL-6), Interferon-gamma (INF-gamma) und Interleukin-4 (IL-4). Weiterhin wurden Nebenzielkriterien wie CRP, SOFA-Score, die Dauer der postoperativen Beatmung und das klinische Outcome beobachtet.

Zum Ausgangspunkt war kein Unterschied in der Konzentration der intrazellulären Zytokine darstellbar. Während des Untersuchungsverlaufs zeigten sich keine Abweichung der T-zellabstammenden TNF-alpha, IL-6, INF-gamma und IL-4 im Gruppenvergleich.

Es zeigte sich, dass der Glutamin-Plasma-Spiegel in der Gruppe A (1177,3 +/- 351,9 µM am Ende der Operation und 958,0 +/- 331,4 müM am ersten postoperativen Tag) im Vergleich zu Gruppe B (534,8 +/- 159,8 müM am Ende der Operation) und Gruppe C (610,0 +/- 138,3 µM am Ende der Operation) signifikant angestiegen war.

Somit konnte nachgewiesen werden, dass ein durch parenterale Gabe erhöhter Glutamin-Plasma-Spiegel keinen Einfluss auf das komplexe Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorische T-Zell-Antwort und somit keine Konsequenz auf das hiesige Patientenkollektiv hatte. Eine zusätzliche Glutaminnutrition konnte keine signifikante Veränderung im klinischen Outcome aufzeigen. Damit scheint ein Einsatz von Glutamin auch im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe möglich.
Kurzfassung auf Englisch: During the last few years there have been a lot of discussions about the role of nutrition for the surviving of critically sick persons. The understanding of the correlation about deficiency nutrition and higher mortality and morbidity was the beginning of immunonutrition in nutrition and critical care medicine. Especially effects of immunomodulatory substances on patients with multiple trauma or major operations were of special interest for a couple of studies. Increasing attention has been paid especially to the amino acid glutamine as an immunemodulating nutrient. Experimental studies gave evidence, that glutamine enhances the cytokine production of T cells in case of a glutamine deprivation. There is the question if high glutamine infusion provokes an inflammatory response.

Cardiac surgery provokes an inflammatory response for which the endothelium, the myocardium, and leukocytes are primarily responsible. In this study patients who had a cardiac surgery with a cardiopulmonary bypass to reveal the changes of anti-inflammatory and inflammatory T cell cytokines by a high-dose perioperative glutamine infusion were under observation. The measurement of the share and the analysis of the T cell and the intracellular interleukines were performed by a FACS. Furthermore the incidence of organ dysfunction and clinical outcome was observed.

For the prospective, randomised and doubleblinded study a collective of 79 patients was divided into three groups: 31 persons in a high-dose glutamine group, 27 ones in an isonitrogeneous, isocaloric, isovolemic nutritional solution group and 21 persons in a physiological NaCl 0,9 % control group. Starting with the day of operation to each patient received a dosis of 0,5 g/kg KG glutamine solution or 0,835 g/kg KG amino acid solution or NaCl infusion, respectively until the second postoperative day. The infusion started with 1000 ml/ 24 h after the induction of anaesthesia.

Definitions of inclusion criterions were: patients of cardiac surgery with extracorporeal circulation, aged older than 70 years or an ejection fraction less than 40 %, a mitral valve replacement and a lymphocyte number under 1,2 Giga/l. The latter shows a potential by low immunity and a defiency of nutrition. Primary endpoint was the expression of intracellular T cell cytokines tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha) interleukin-6 (IL-6), inter-feron-gamma (INF-gamma) and interleukin-4 (IL-4). Furthermore, the C-reactive protein, SOFA score, postoperative ventilation time, and clinical outcome were observed.

At the beginning of the study we noticed no differences between the concentrations of the intracellular cytokines. Moreover, there was no difference between the groups concerning TNF-alpha, IL-6, INF-gamma and IL-4. The other observed variables were comparable between the groups as well.
It was observed that the glutamine plasma level of group A (1177,3 +/- 351,9 µM at the end of operation and 958,0 +/- 331,4 µM at the first postoperative day) was significantly higher than of group B (534,8 +/- 159,8 µM at the end of operation) and group C (610,0 +/- 138,3 µM at the end of operation).

There was no influence of glutamine on the balance of the pro- and antiinflammatory T cell in response to patients undergoing cardiac surgery. A high-dose perioperative glutamine infusion therefore showed no effect on the significant alteration on clinical outcome. Therefore, the use of glutamine in cardiac surgery seems practicable.