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Einfluss von intrazellulärer Radikalbildung auf die Kontraktionsfähigkeit adulter Herzmuskelzellen

Mufti, Solaiman


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Institut
Fachgebiet: Zahnmedizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.04.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 30.04.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die pharmakologische Hemmung der Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems ist einer der Hauptoption der therapeutischen Möglichkeiten bei der Behandlung von Patienten mit Herzfunktionsfehler. Diese experimentelle Arbeit stellte die Hypothese auf, dass Angiotensin II (Ang II) selbst die kontraktile Funktion der Zelle (Zellverkürzung) herabsetzt in dem es Transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) aktiviert.


Des Weiteren vermutet man, dass eine Hemmung der Glykogen-Synthase Kinase 3-beta (GSK) zur einer Kompensation dieses Effektes führen würde, und zwar durch Anhebung der SERCA2 Expression.

Es wurden isolierte Myozyten der Ventrikel von adulten Ratten in Anwesenheit von Ang II (100 nM) als Übernachtkulturen verwendet. Zellverkürzung und andere dynamische Zellparameter wurden bei verschiedenen Frequenzen (0,5 Hz, 1 Hz und 2 Hz) registriert. Immunblot-Verfahren kombiniert mit Elektrogelphorese wurden verwendet, um die NFAT Aktivierung, bedingt durch die Hemmung der GSK, und die Steigerung der SERCA Expression zu demonstrieren. Ang II führt zu einer Abnahme der Zellverkürzung um nahezu 20%. Dieser Ang II- abhängige Effekt wurde durch Inkubation mit TGF-beta1 (10 ng/ml) nachgeahmt. Geschwächt wurde dieser Effekt durch die Zugabe von Aprotinin, welches die proteolytische Aktivierung des TGF-beta1 blockierte, oder durch Zugabe neutralisierender Antikörper, die direkt gegen TGF-beta1 wirkten. Die Hemmung der GSK aktiviert NFAT, erhöht die SERCA2 Expression und verbessert die Zellfunktion.

Diese Arbeit machte einen parakrinen Mechanismus durch Ang II-abhängige Herzfunktionsminderung deutlich, welche zunächst unabhängig von hämodynamischen Änderungen sind. Außerdem beschreibt sie den Unterschied zwischen Ang II und alpha- Adrenorezeptoren Stimulation bezüglich der Aufrechterhaltung der Zellfunktion, zellulären Reaktionen und den Unterschied zwischen adaptiven (physiologischen) und mal-adaptiven (patho-physiologischen) Hypertrophie.
Kurzfassung auf Englisch: Pharmacological inhibition of components of the renin-angiotensin-system is one of the major therapeutically options to treat patients with heart failure. This study hypothesized that angiotensin II (Ang II) directly depresses contractile function (cell shortening) by activation of transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1). Moreover, we hypothesized that an inhibition of glycogen synthase kinase 3-beta(GSK) will compensate for this depressive effect by increasing SERCA2 expression. Isolated adult ventricular rat cardiomyocytes were used and cultured in the presence of Ang II (100 nM) for 24 h. Cell shortening and contractile dynamics were recorded at 2 Hz. Immunoblot techniques and gel mobility shift assays were used to demonstrate NFAT activation caused by inhibition of GSK and to demonstrate increases in the expression of SERCA2. Ang-II caused a nearly 20% decrease in cell shortening. This Ang II-dependent effect was mimicked by TGF-beta1 (10 ng/ml), attenuated by addition of aprotinin, that was used to block the proteolytic activation of TGF-beta1, or by application of a neutralizing antibody directed against TGF-beta1. Inhibition of GSK activated NFAT, increased SERCA2 expression and improved cell function. In conclusion, the study identified a paracrine mechanism for the Ang II–dependent loss of cardiac function that occurs independently of hemodynamic changes. Furthermore, it characterized the differences between Ang II and alpha-adrenoceptor stimulation with respect to the maintenance of cellular function explaining cellular events contributing to the difference between adaptive (physiological) and mal-adaptive (patho-physiological) hypertrophy.