Derzeit existiert kein einzelner Marker, der die für einen Surrogatmarker erforderlichen Kriterien erfüllt. Erschwerend kommt hinzu, das bisherige, diesbezüglich ausgelegte Untersuchungen z.T. kontroverse Ergebnisse lieferten. Daraus resultiert die Forderung nach einem standardisiertem Vorgehen bei der Gewinnung, Bearbeitung und Lagerung des Probenmaterials sowie die Kombination unterschiedlicher Messverfahren neben einer unabdingbaren einheitlichen Definition der klinischen Verlaufsformen und der Krankheitsaktivität. Ebenso könnten Studienprotokolle mit eindeutigen Einschluss- und Ausschlusskriterien und standardisierten klinischen Scores neben der Korrelation von biologischen Markern und bildgebenden Verfahren sowie die Kombination von Parametern aus verschiedenen Körperflüssigkeiten entscheidend bei der Suche nach Surrogatmarkern beitragen.
Mittels des in dieser Arbeit durchgeführten anwendungsorientierten Screenings MS-relevanter immunologischer Parameter ergaben sich interessante Einblicke in die immunologische Situation von MS-Patienten unter einer immunmodulierenden Basistherapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ):
·Im Prä-Post-Vergleich zeigte sich im gesamten Patientenkollektiv eine signifikante Zunahme der Serumkonzentration von sTNF-R2 neben einer signifikanten Abnahme von der Konzentration von sIL-4R unter der Therapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ).
·Bei der Korrelation der immunologischen Parameter mit dem Neben-wirkungsprofil bot sich eine signifikante Abnahme der Serumkonzentration des sIL-4R bei Patienten mit leichten Nebenwirkungen. Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Ausprägung des Nebenwirkungsprofils zeigte sich TNF-beta signifikant erhöht. Bei Patienten mit engmaschigen, 14-tägigen Blutentnahmen konnten signifikant höhere Serumkonzentrationen von sICAM-1 ermittelt werden.
·In der Untersuchung der Therapieresponse konnte ein signifikant höheres Niveau der Serumkonzentrationen von sICAM-1 in der Gruppe der Responder gezeigt werden.
·Im gesamten Prüfkollektiv konnten signifikant höhere Konzentrationen im Serum von sICAM-1 bei schubfreien Patienten gefunden werden.
·In der Auswertung der MRT-Befunde ließ sich eine signifikante Abnahme der kontrastmittelanreichernden Läsionen nachweisen. "> At present there is no individual marker which fullfills the criteria necessary for a surrogate marker. Above all further studies concerning possible markers showed controversy of results. The outcome of this is the call for a standardised procedure concerning extraction, development and storage of the blood samples as well as the combination of different measuring procedures and standardised definition of the clinical course and disease activity. In the same way definite inclusion and exclusion criteria for all studies, standardised clinical scores apart from the correlation of biological markers and picture-giving procedures as well as the combination of parameters from different body fluids could play an important role in the search for surrogate markers.
In this study immune parameters specifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis were determined and gave following interesting views of the immunological situation of patients suffering multiple sclerosis under the treatment with IFN-beta 1a (AVONEXâ):

·In all patients the comparison of serum levels at baseline and after the observation period under therapy showed a significant increase of sTNF-R2 apart from a significant decrease of sIL-4R.

·With the correlation of the immune parameters with the side effects a significant decrease of sIL-4R in patients with low side effects. Patients with side effects at least at the medium or severe level the concentration of TNF-beta was significantly increased. In patients with biweekly blood sampling significant higher serum levels of sICAM-1 could be found.
·Concerning therapy-response a significant higher serum level of sICAM-1 in the group of therapy responders was found.
·In all patients, patients without relapses showed a significant higher serum levels of sICAM-1.
·In the evaluation of the MRI-findings a significant decrease of gadolinium-enhancing lesions was proved. ">
 

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Effekte einer einmal wöchentlichen Gabe von Interferon beta-1a (AVONEX(R)) auf die Serumspiegel von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen gemessen mit ELISA

Mannes-Keil, Sabine Rosalia Emma


Originalveröffentlichung: (2009) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (8.554 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Neurologie und Neurochirurgie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5448-9
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.03.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 27.04.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die MS zählt zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen, die bereits im frühen Erwachsenenalter zu einer dauerhaften Behinderung führen kann. Sie stellt eine chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des ZNS dar, deren klinischer und subklinischer Verlauf einer breiten Heterogenität unterliegt und deren Ätiologie trotz Fortschritten in den medizinischen Bereichen der Neuroimmunologie, der Neurogenetik und der bildgebenden Verfahren bislang ungeklärt ist. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass die Immun-pathogenese der MS komplexer als bisher angenommen zu sein scheint.
Das Wissen um die Tatsache, dass irreversible Schädigungen der Nervenzellen bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten, legt die Forderung nach einer verlässlichen Diagnosestellung und therapeutischen Intervention im Frühstadium der MS nahe. Die aktuellen Modifizierungen der MS-Kriterien erlauben es, eine frühzeitige Diagnose anhand klinischer und magnetresonanztomographischer Parameter zu stellen. Hinsichtlich des bislang führenden Therapieregimes mit immun-modulatorischen Substanzen, zu denen auch IFN-beta 1a (AVONEXâ) zählt, ist bekannt, dass nicht alle Patienten gleichermaßen von einer Immunprophylaxe profitieren. Wünschenswert wäre es zeitnah zu Therapiebeginn eine Aussage über die Therapieresponse und den Krankheitsverlauf eines jeden MS-Patienten anhand biologischer Marker treffen zu können. Die subklinische Krankheitsaktivität lässt sich zwar mit der Magnetresonanztomographie sensitiv ermitteln, jedoch lassen sich hierdurch keine Aussagen über die zugrunde liegenden Pathomechanismen treffen und zudem spielt der Kostenfaktor engmaschige MRT-Untersuchungen eine große Rolle.
Im Serum und Liquor von MS-Patienten wurden bislang vielversprechende Marker untersucht, die zum einen eine Erfassung der Krankheitsaktivität und des Therapieerfolges ermöglichen und auch die unterschiedlichen Aspekte der MS-Pathogenese reflektieren. Hierzu zählen v.a. Adhäsionsmoleküle und Zytokine neben Myelinabbauprodukten und glialen und neuronalen Proteinen.

Auch die in der vorliegenden Arbeit gemessenen Immunparameter wurden aufgrund der bislang bekannten Pathomechanismen im Rahmen der MS ausgewählt und ihre Konzentration im Serum mittels ELISA-Testverfahren ermittelt. Um zeitnah zu Therapiebeginn eine Aussage über das Ansprechen der Therapie treffen zu können, wurden engmaschige Blutentnahmen über das Beobachtungs-intervall von 12 Monaten angestrebt, was sich jedoch nicht bei allen rekrutierten Patienten aus verschiedenen Gründen realisieren ließ. Das Ziel hierbei war es Fluktuationen der gemessenen Serumkonzentrationen der Immunparameter aufzudecken. Zudem wurden klinische Parameter neben paraklinischen Parametern mit dem Immunlabor in Beziehung gesetzt und die Einteilung der Patienten in "Responder" und "Nonresponder" berücksichtigt.

Derzeit existiert kein einzelner Marker, der die für einen Surrogatmarker erforderlichen Kriterien erfüllt. Erschwerend kommt hinzu, das bisherige, diesbezüglich ausgelegte Untersuchungen z.T. kontroverse Ergebnisse lieferten. Daraus resultiert die Forderung nach einem standardisiertem Vorgehen bei der Gewinnung, Bearbeitung und Lagerung des Probenmaterials sowie die Kombination unterschiedlicher Messverfahren neben einer unabdingbaren einheitlichen Definition der klinischen Verlaufsformen und der Krankheitsaktivität. Ebenso könnten Studienprotokolle mit eindeutigen Einschluss- und Ausschlusskriterien und standardisierten klinischen Scores neben der Korrelation von biologischen Markern und bildgebenden Verfahren sowie die Kombination von Parametern aus verschiedenen Körperflüssigkeiten entscheidend bei der Suche nach Surrogatmarkern beitragen.


Mittels des in dieser Arbeit durchgeführten anwendungsorientierten Screenings MS-relevanter immunologischer Parameter ergaben sich interessante Einblicke in die immunologische Situation von MS-Patienten unter einer immunmodulierenden Basistherapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ):

·Im Prä-Post-Vergleich zeigte sich im gesamten Patientenkollektiv eine signifikante Zunahme der Serumkonzentration von sTNF-R2 neben einer signifikanten Abnahme von der Konzentration von sIL-4R unter der Therapie mit IFN-beta 1a (AVONEXâ).

·Bei der Korrelation der immunologischen Parameter mit dem Neben-wirkungsprofil bot sich eine signifikante Abnahme der Serumkonzentration des sIL-4R bei Patienten mit leichten Nebenwirkungen. Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Ausprägung des Nebenwirkungsprofils zeigte sich TNF-beta signifikant erhöht. Bei Patienten mit engmaschigen, 14-tägigen Blutentnahmen konnten signifikant höhere Serumkonzentrationen von sICAM-1 ermittelt werden.

·In der Untersuchung der Therapieresponse konnte ein signifikant höheres Niveau der Serumkonzentrationen von sICAM-1 in der Gruppe der Responder gezeigt werden.

·Im gesamten Prüfkollektiv konnten signifikant höhere Konzentrationen im Serum von sICAM-1 bei schubfreien Patienten gefunden werden.

·In der Auswertung der MRT-Befunde ließ sich eine signifikante Abnahme der kontrastmittelanreichernden Läsionen nachweisen.
Kurzfassung auf Englisch: Multiple sclerosis is one of the most neurological diseases which may lead to a permanent disability at the early adult age. It represents a chronic demyelinating disease of the central nervous system showing a broad variety of its clinical course. Despite progress in the medical fields like neuroimmunology, neurological genetics and the development of magnetic resonance imaging the precise etiology of multiple sclerosis is still unknown. In new studies it is suggested that the immunologic pathogenesis of multiple sclerosis is more complex as it was supposed so far.

The knowledge of the appearance of irreversible damages of the nerve cells in the beginning of disease claims a reliable diagnosis and therapeutic measures at the early stage of multiple sclerosis. The updated diagnosis-criterions of the multiple sclerosis allow a reliable diagnosis at an early stage of disease with the help of clinical parameters and the results of the magnetic resonance imaging. It is known, concerning the immune-modulating therapies of multiple sclerosis, including IFN-beta 1a (AVONEXâ) that not all patients profit equally from immune-modulating therapies. It would be desirable to pre-estimate the response of each patient to an immune-modulating therapy as well as the course of disease using biological markers. The events in the central nervous system can be visualized sensitively by magnetic resonance imaging but this method is not able to elucidate the pathological pathways involved in immune-mediated disorders such as multiple sclerosis. Furthermore a frequent magnetic resonance imaging is very expensive. In blood samples and spinal fluid of patients suffering multiple sclerosis promising markers which may reflect the clinical disease activity, response to immune-modulating therapy as well as the different aspects of the pathogenesis of multiple sclerosis were examined. These includes above all adhesion molecules, cytokines among dismantling products of myelin as well as glial and neuronal proteins.
The immune parameters in this study measured by ELISA were specifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis. To pre-estimate the response to therapy more earlier frequent blood sampling was done over a period of one 12 months but due to several reasons could not be realised in all patients. The aim was to discover fluctuations in the measured serum levels of immune parameters. Besides clinical parameters and para-clinical parameters were correlated with the results of the immune parameters considering the patients disposition in "responders" and "nonresponders".

At present there is no individual marker which fullfills the criteria necessary for a surrogate marker. Above all further studies concerning possible markers showed controversy of results. The outcome of this is the call for a standardised procedure concerning extraction, development and storage of the blood samples as well as the combination of different measuring procedures and standardised definition of the clinical course and disease activity. In the same way definite inclusion and exclusion criteria for all studies, standardised clinical scores apart from the correlation of biological markers and picture-giving procedures as well as the combination of parameters from different body fluids could play an important role in the search for surrogate markers.


In this study immune parameters specifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis were determined and gave following interesting views of the immunological situation of patients suffering multiple sclerosis under the treatment with IFN-beta 1a (AVONEXâ):



·In all patients the comparison of serum levels at baseline and after the observation period under therapy showed a significant increase of sTNF-R2 apart from a significant decrease of sIL-4R.



·With the correlation of the immune parameters with the side effects a significant decrease of sIL-4R in patients with low side effects. Patients with side effects at least at the medium or severe level the concentration of TNF-beta was significantly increased. In patients with biweekly blood sampling significant higher serum levels of sICAM-1 could be found.


·Concerning therapy-response a significant higher serum level of sICAM-1 in the group of therapy responders was found.


·In all patients, patients without relapses showed a significant higher serum levels of sICAM-1.


·In the evaluation of the MRI-findings a significant decrease of gadolinium-enhancing lesions was proved.