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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2008/6628/


Proliferationsfaktoren als Marker für die Metastasierung bei nicht-seminomatösen Keimzelltumoren

Kneißl, Markus


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Hodentumor , Proliferation , Metastasierung , Patientenalter
Freie Schlagwörter (Englisch): Testicular cancer , proliferation , metastasis , patient age
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Abt. Urologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.11.2008
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 19.11.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Der Hodentumor ist die häufigste Krebsart bei Männern zwischen 20 und 35 Jahren, wobei die Inzidenz ständig ansteigt. Gleichzeitig hat sich der Hodenkrebs zum Musterbeispiel der heilbaren Tumorerkrankung entwickelt. Die meisten dieser Tumoren werden heute im Frühstadium diagnostiziert.

Etwa 30 Prozent der nicht-seminomatösen Hodentumoren (NSGCT) im Stadium I weisen bei der Diagnosestellung Metastasen auf. Das Hauptproblem dabei ist die schlechte Aussagekraft der klinischen Diagnoseverfahren im Hinblick auf diese okkulten Metastasen. Zwar können heute in Abhängigkeit von einer vaskulären Invasion des Tumors eine Hochrisiko- und eine Niedrigrisikogruppe differenziert und risikoadaptiert therapiert werden, jedoch werden in der Hochrisikogruppe noch immer etwa die Hälfte der Patienten unnötig therapiert, da keine okkulten Metastasen vorhanden sind. In der Niedrigrisikogruppe hingegen bleiben bei etwa 15 Prozent der Patienten diese Metastasen unbehandelt.

Um die Sicherheit der Prognose bei der Einteilung von Patienten in eine Hoch- und Niedrigrisikogruppe zu erhöhen, muss nach prädiktiven Faktoren für die okkulte Metastasierung bzw. für deren Ausschluss gesucht werden. Ziel unserer Studie war es deshalb, die Tumor-Proliferationsmarker PCNA und Ki67 im Hinblick auf ihre Tauglichkeit und klinische Bedeutsamkeit als solche Prädiktoren zu untersuchen.

In unserer Studie wurden Orchiektomiepräparate von insgesamt 37 Patienten mit nicht-seminomatösen Hodentumoren im klinischen Stadium I untersucht. Dabei wurden 18 metastasierte mit 17 nicht-metastasierten Tumoren verglichen.

Es konnte erstmalig demonstriert werden, dass das Alter einen Einfluss auf die Ergebnisse hat und deshalb bei der Interpretation der Befunde berücksichtigt werden sollte. Dabei stellte sich heraus, dass sich der Marker PCNA nur bei jüngeren Patienten (<25 Jahre) als signifikanter Prädiktor eignet. Umgekehrt war der Marker Ki67 nur bei älteren Patienten (>25 Jahre) von signifikantem Nutzen. Unter Berücksichtigung eines Schwellenwertes von 60 Prozent (Anteil [+]markierter Zellen) konnte mittels des Markers PCNA bei 85,7 Prozent der jüngeren Patienten die richtige Diagnose (metastasiert[+] oder metastasiert[-]) gestellt werden. Der positiv prädiktive Wert lag bei 90 Prozent. Für den Marker Ki67 konnte unter Berücksichtigung eines Schwellenwertes von 60 Prozent bei 82,6 Prozent der älteren Patienten die richtige Diagnose gestellt werden. Sowohl der positive als auch der negative prädiktive Wert lagen bei ca. 83 Prozent. Eine Differenzierung zwischen Patienten mit adulten Teratomen bzw. hohem Teratomanteil im Tumor schien von ähnlicher Relevanz zu sein. Allerdings wies keiner der Teratom-Patienten in unserer Studie Metastasen auf, so dass eine abschließende Beurteilung diesbezüglich nicht möglich war. Die im Hinblick auf das Alter unterschiedlichen Ergebnisse zwischen Ki67 und PCNA könnten darauf zurückzuführen sein, dass die Mischtumoren nicht getrennt nach ihrer histologischen Zusammensetzung untersucht wurden.

Wie demonstriert werden konnte, scheinen die beiden Proliferationsmarker PCNA und Ki67 das Potential zu haben, sich als Prädiktoren zu eignen, um das Risiko okkulter Metastasen bei Patienten mit NSGCT im Stadium I besser abzuschätzen. Unter Berücksichtigung von Altersgruppen und Tumortyp könnte es möglich werden, Schwellenwerte zu definieren, die für den praktischen Einsatz eine ausreichende Verbindlichkeit besitzen. Durch Kombination der untersuchten Prädiktoren mit anderen prognostischen Faktoren, wie zum Beispiel der vaskulären Invasion oder dem embryonalen Tumoranteil, dürfte in Zukunft eine wesentlich bessere Differenzierung zwischen Hoch- und Niedrigrisikogruppe gelingen. Ziel weiterer Untersuchungen muss es sein, unsere Ergebnisse zu bestätigen und verbindliche Schwellenwerte festzulegen.





Kurzfassung auf Englisch: Testicular cancer (germ cell tumour) is the most frequent malignant tumour type in young men with continuously increasing incidence. However, testicular has become a model for a curable neoplasm. Most of these tumours were diagnosed at early stage.

The clinical stage of nonseminomatous germ cell tumour (NSGCT) is inaccurate in 30 percent of patients and occult metastasis must be expected. This means that these patients are incorrectly clinical staged. Histopathologic risk factors like vascular invasion may differ between low and high risk group, nevertheless more than half of the high risk patients is free of occult metastasis and 15 percent of low risk patients is untreated despite occult metastasis.

To avoid unnecessary treatment, predictive parameters for occult metastasis must be identified. Aim of this study was, to evaluate the tumour proliferation markers PCNA and Ki67 and demonstrate the clinical significance.

Orchiectomy specimens of 37 patients with clinical stage I NSGCT were retrospectively analyzed by PCNA and Ki67 immunostaining. 18 Patients had pathologic stage I and 17 patients had pathologic stage II (occult metastasis) as shown by retroperitoneal lymph node dissection.

Patient age was found to be a strong confounder and therefore should be considered with regard to the results. As shown, only in younger patients (<25), but not in older (>25) PCNA was a significant predictor for occult metastasis. Otherwise Ki67 was a significant predictor only in older patients (>25), but not in young (<25). Using a 60% PCNA cutoff value pathologic stages were correctly classified in 87,5 percent of the young patients. Positive predictive value was 90 percent. Using a 60% Ki67 cutoff value, pathologic stages were correctly classified in 83 percent of the older patients with positive predictive value of 83 percent.

As shown, both markers, PCNA and Ki67, might be useful as predictive values for occult metastasis in clinical stage I NNGCT. If age as confounding factor will be taken into consideration, defining of reliable cutoff values for clinical use may be possible in future. Combination with traditional risk factors and predictors such as percentage of embryonal carcinoma or vascular invasion might enhance the ability of distinguish between high and low risk groups. The results of this study should be confirmed by further investigations and reliable cuttoff values should be defined for clinical use.