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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-64617
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2008/6461/


Hypertrophiemechanismen ventrikulärer Herzmuskelzellen

Hypertrophic mechanisms in ventricular cardiomyocytes

Wenzel, Sibylle


Originalveröffentlichung: (2007) Hypertension 2007, 49, S.193-200
pdf-Format: Dokument 1.pdf (10.167 KB)

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Hypertrophie , Angiotensin II , TGFbeta , ROS , p38 MAP-Kinase
Freie Schlagwörter (Englisch): hypertrophy , angiotensin II , TGFbeta , ROS , p38 MAP-kinase
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Insitut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Habilitation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.12.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 26.09.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Die unterschiedlichsten Formen der Herzhypertrophie und -insuffizienz haben eines gemeinsam: Eine Änderung bestehender oder eine Aktivierung neuer Signalkaskaden auf Ebene der einzelnen Herzmuskelzelle, die zu Funktionsverlust und Remodelling auf Gesamtherzebene führen. Neben dem vegetativen Nervensystem nimmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eine herausragende Rolle für diese Prozesse ein, wie auch die zur Zeit möglichen Behandlungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigen. Die Studie trägt wesentlich dazu bei, die Wirkung von Angiotensin II auf die einzelne Herzmuskelzelle darzustellen und die vielfältigen Interaktionen mit anderen Signalwegen und –molekülen aufzuzeigen. Im Gegensatz zu der in-vivo Situation ist in isolierten Herzmuskelzellen keine direkte hypertrophe Stimulierbarkeit durch Angiotensin II auszulösen. Vielmehr löst die Applikation von Angiotensin II vor allem eine gesteigerte Zytokinexpression aus. Inwieweit die gesteigerte Expression von TGFbeta ursächlich für das einsetzende Remodelling, den Funktionsverlust und die daraus resultierende Herzinsuffizienz wichtig ist, ist noch nicht hinreichend geklärt und Gegenstand eigener aktueller Forschungen. Neben den schon in früheren Arbeiten ermittelten Signalmolekülen, welche an der Angiotensin II-induzierten gesteigerten TGFbeta Expression beteiligt sind, zeigt diese Arbeit die initialen Schritte bis zur NAD(P)H-Oxidase Aktivierung nach Rezeptorstimulation auf und identifiziert die PI3-Kinase und die kleine GTPase Rac (Wenzel et al., unpublizierte Daten) als wichtige Bestandteile. Um eine Abgrenzung zu dem alpha-adrenergen Signalweg zu ziehen, welcher zu einer gesteigerte Proteinsynthese führt und ebenfalls die PI3-Kinase beinhaltet, wurde in dieser Arbeit eine Isoformenspezifität für die PI3-Kinase in den beiden Signalwegen erarbeitet. Für den Angiotensin II-induzierten Signalweg konnte eine Beteiligung der p110beta ermittelt werden. Rac, eine zytosolische Untereinheit der NAD(P)H-Oxidase, ist ebenfalls in diesen Weg involviert. Statine hemmen unter anderem die Translokation von Rac zu der Zellmembran und unterbinden somit die ROS Produktion, was den pleiotropen Effekt von Statinen erklärt. Delbosc et al. konnte diese in-vitro Ergebnisse ebenfalls in-vivo bestätigen. Eine Bildung von ROS und NO in Kardiomyozyten legt die Vermutung nahe, dass ähnlich der Situation wie wir sie in Glattenmuskelzellen finden, auch hier eine Gleichgewicht zwischen unterschiedlichen Radikalen, Radikal produzierenden Enzymen und zelleigenen Antioxidantien, wie z. B. der SOD besteht. Die Arbeit zeigt, dass eine Reduzierung der endogenen NO Produktion - unabhängig von cGMP-abhängigen Signalwege - in ROS-abhängige Signalweg eingreift und ebenfalls als Endpunkt zu einer gesteigerten Hypertrophie und Zytokinexpression führt. Als ein zentrales, essentielles und ubiquitär vorkommendes Signalmolekül in vielen pathologischen Signalwegen der Herzmuskelzelle ist die p38 MAP-Kinase zu nennen. Die selektive alpha-adrenerge Stimulation mit Phenylephrin erhöht nicht deren Aktivität. Im Gegensatz dazu erhöhen Hyperglykämie, mechanischer Stess, osmotischer Stress, die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des beta-adrenergen Systems innerhalb kurzer Zeit (30-60 Minuten) die Phosphorylierung und damit Aktivierung dieser Kinase, die typischerweise redoxsensitiv ist [Sugden et al. (2006)]. Aus diesen Gründen besteht die Überlegung, die p38 MAP-Kinase therapeutisch am Menschen in-vivo zu hemmen [Kerkela et al.], um damit in viele unterschiedliche pro-hypertrophe Signalwege regulatorisch einzugreifen.





Kurzfassung auf Englisch: The various forms of hypertrophy and insufficiency of the heart have on thing in common: the modulation of almost existing signalling pathways and the activation of new pro-hypertrophic molecules in single cardiomyocytes, which finally leads to a negative remodelling and a loss of function of the whole heart. Besides the vegetative activators (adrenergic stimulation) an activated renin-angiotensin-aldosteron system holds an outstanding key role in this process. This fact is underlined by the clinical use of ACE inhibitors or AT1-receptor blockers. The present study effectively contributes to the better understanding of such processes on the level of single cardiomyocytes, especially when looking at the different interactions between single signalling pathways. There is one important difference between the in-vivo and in-vitro situation concerning the angiotensin II-induced hypertorphic response. In contrast to the in-vivo situation, angiotensin II is not able to provoke hypertrophic growth in single isolated cells. Without haemodynamic and non-myocyte´s influences the main effect of angiotensin II stimulation is the activation of cytokines, especially the activation of the transforming growth factor beta (TGFbeta). TGFbeta itself inserts a various of influences on cardiomyocytes in a paracine acting way. How this contributes to the negative remodelling, the loss of function and the progression of heart failure is of outstanding interest and matter of actual research projects. Besides already examined angiotensin II-induced molecules (Wenzel et al. 2001), this study identifies PI3-kinase and the small GTPase Rac as additionally involved important properties leading to an increased expression of TGFbeta in cardiomyocytes. As PI3-kinase is known to be also involved in the alpha-adrenoceptor–induced induction of hypertrophic growth, this study focused on a feasible isoform specificity for this kinase in the two different pathways leading different endpoints. For the angiotensin II-induced TGFbeta induction the PI3-kianse isoform p110 beta is involved, in contrast to the alpha-adrenoceptor-induced hypertrophy, where the isoforn p110 alpha of this kinase is important. Rac, a cytosolic subunit of NAD(P)H-oxidase is also involved (own unpublished data) in the angiotensin II-induced ROS formation as well as TGFbeta induction. Pre-treatment of cardiomyocytes with statins, reduced, by inhibiting the translocation of Rac to the cell membrane, the oxidative stress of cardiomyocytes to angiotensin II. Delbosc et al. was able to verify these in-vitro data in rat in-vivo. The simultaneous formation or ROS and NO in cardiomyocytes makes a so called redox balance, as it is already shown for vascular smooth muscle cells, likely, which is characterised by an interaction of radicals, radical producing enzymes and antioxidants (for example SOD). This study identifies an influence of reduced NO levels on ROS-dependent signalling pathways independent of cGMP. This scenario then leads to hypertrophic growth and an increase in cytokine expression. As an additional important and ubiquitous acting molecule involved in a various of pathological signalling pathways p38 MAP-kinase needs to be mentioned. Aside from selective alpha-adrenegic stimulation, beta-adrenergic stimulation, angiotensin II stimulation, hyperglycaemia, mechanical and osmotic stress and NO deficiency lead to an activation of this kinase in isolated cardiomyoctes within a timeframe of 1h. This kinase is known to be redox-sensitive (Sugden et al. 2006). All these findings favour this kinase as a key molecule for influencing negative remodelling. Therefore Kerkela et al. try to exploit this kinase for the engagement of a various of hypertrophic pathways in-vivo in humans.