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3-Chlorpiperidine als Reagenzien zur Spaltung von DNA

3-Chloropiperidines as reagents for the cleavage of DNA

Roesmann, Rolf


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Organische Chemie
Fachgebiet: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.08.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 01.09.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Eines der wichtigsten Ziele der Pharmaforschung des 21. Jahrhunderts ist die Entwicklung neuer, effizienter Wirkstoffe für die Tumortherapie. Viele der dabei verfolgten Ansätze basieren auf Wirkmechanismen, bei denen DNA gezielt geschädigt wird, was zum Absterben des Tumors führt. So alkyliert der bekannte Wirkstoff Azinomycin A DNA, was zu einem Doppelstrangbruch führt. Auch die Verbindung 593A zeigt Wirksamkeit gegen Tumore. Vermutlich basieren beide Wirkstoffe auf ähnlichen Mechanismen, der Alkylierung von DNA durch die vorhandenen elektrophilen Zentren.
In der Arbeitsgruppe Göttlich wurde gefunden, dass auch einfache 3-Chlorpiperidine einen Einzelstrangbruch von DNA generieren, vermutlich ebenfalls über eine Alkylierung der DNA durch ein intermediär gebildetes Aziridiniumion.


Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Reaktivitäten von 3-Chlorpiperidinen genauer untersucht, wobei die erhaltenen Ergebnisse genutzt wurden, um gezielt 3-Chlorpiperidine mit einer hohen Reaktivität gegenüber DNA herzustellen, insbesondere solche Verbindungen welche zwei 3-Chlorpiperidine als elektrophile Zentren in unterschiedlichen Abständen enthalten.

Als Leitstruktur für diesen benötigten optimalen Abstand der elektrophilen Zentren, zur Generierung einer Quervernetzung von DNA, wurde die schon oben beschriebene Azinomycin A Struktur als Model genutzt.

Die in dieser Arbeit auf einem neuartigen Weg der Iodid-katalysierten Cyclisierung von ungesättigen bis-N-Chloraminen synthetisierten bis-3-Chlorpiperidine wurden in einem nächsten Schritt in Zusammenarbeit mit dem Biochemischen Institut der JLU-Giessen auf ihre Quervernetzungsaktivitäten von DNA an Plasmiden getestet. Besonders hohe Aktivitäten für die Erzeugung eines Doppelstrangbruchs zeigten die aliphatisch verbrückten bis-3-Chlorpiperidin Systeme mit einem Abstand von 5-6 Kohlenstoffen zwischen den beiden elektrophilen 3-Chlorpiperidin Zentren. Die dargestellten esterverbrückten bis-Elektrophile zeigten ebenfalls eine hohe Quervernetzungsrate und selbst starre aromatische Spacer sowie über Cyclohexan verbrückte bis-3-Chlorpiperidine generieren einen Doppelstrangbruch vonder DNA.



Neben der Entwicklung einer neuartigen Synthesemethode für die Darstellung von bis-3-Chlorpiperidine wurden in dieser Arbeit erste komplexere asymmetrische polyhydroxylierte 3-Chlorpiperidine dargestellt. In zukünftigen Arbeiten sollten diese Ausgangsverbindungen nicht nur zu einer effektiveren Quervernetzungsrate von DNA führen sondern sie könnten auch als Leitstruktur für die Synthese von Azazuckern wie das N-Butyldeoxynojirimycin genutzt werden.
Kurzfassung auf Englisch: One of the most important topics in the 21th century research is the design of new and efficient reagents for the anti tumour therapy. In various approaches the DNA is selectively attacked by the anti tumour agent which then leads to degeneration of the tumour. For example the known agent azinomycine A alkylates DNA which leads to a double strand break. The compound 593 A also shows activity against tumours. The probable modes of action of both compounds are similarly based on their electrophilic character.

In the group of Prof. Dr. Richard Göttlich it was found that simple 3-chloropiperdines can lead to a single strand break of the DNA, possibly by an alkylation of the DNA via intermediate aziridinium ions.



In the scope of this work the reactivity of the 3-choropiperidines was studied more precisely. The obtained results were used for the design of 3-chloropiperdines with high and selective reactivity towards DNA. Especially compounds which include two 3-chloropiperidines in one molecule, having varying spaces between the electrophilic centres. To achieve this double strand break (interstrand alkylation) of DNA I used the compound azinomycin A as lead structure which has two electrophilic centres in one molecule in suitable positions.

For the synthesis of these bis-3-chloropiperidines with different spaces between the electophilic centres I developed a new elegant iodide catalysed cyclisation of unsaturated bis-N-chloroamines.
In the next step the generated compounds were tested in cooperation with the JLU-Giessen Biochemical Institute for their activity in generating an interstrandbreak of DNA. Very high activities in generating an interstrandbreak of DNA (plasmide) can be observed by bis-3-chloropiperidines with aliphatic systems including 5-6 carbons as spacer between the two electrophilic centers.



In addition to the development of a new method for the synthesis of bis-3-chloropiperidines and the syntheses of complex asymmetric polyhydroxylated 3-chloropiperidines are described. In future research these compounds can be used as starting materials for more effective DNA alkylating agents and also for the syntheses of azasugars like N-Butyldeoxynojirimycin.