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Einfluss von Phosphodiesteraseinhibition auf die gefässerweiternde Wirkung von inhalativem Prostazyklin in einem experimentellen Modell der akuten pulmonalen Hypertonie

Enke, Beate


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Pulmonale Hypertonie , PDE-Inhibitoren , Prostanoide
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.07.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 01.08.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonale Hypertonie ist definiert als eine Erhöhung des mittleren PA-Druckes über 20mmHg in Ruhe. Eine Erhöhung des pulmonal- arteriellen Druckes (PAP)
führt zur Rechtsherzbelastung und letztendlich zur Verminderung des
Herzzeitvolumens (HZV). Durch die Druckbelastung des rechten Ventrikels entsteht
zunächst eine konzentrische Hypertrophie, die bei weiterem Progress in eine Dilatation des rechten Ventrikels mündet. Durch das verminderte Auswurfvolumen des rechten Herzens sinkt die im linken Ventrikel zur Verfügung stehende Blutmenge, was zu einem progredienten Vorwärtsversagen führt.

Im Rahmen der pulmonalen Hypertonie kommt es ausnahmslos zu strukturellen Veränderungen der Pulmonalarterien, die in aller Regel parallel zur Vasokonstriktion auftreten. Oftmals tritt verstärkend eine lokale Thrombosierung kleiner Pulmonalarterien auf. Durch diese Vorgänge kommt es zu einer Abnahme des gesamten Gefäßquerschnittes und darüber hinaus zu einem Complianceverlust (Stiffening) des Gefäßgebietes.
Bei der pulmonalen Hypertonie kommt es neben diesen strukturellen Veränderungen zu einer Mediatordysbalance: Substanzen, welche ein vasokontriktives Profil besitzen und darüber hinaus mitogenen Einfluß auf die Gefäßwandkomponenten ausüben, wie z.B. Endothelin und der
Arachidonsäuremetabolit Thromboxan A2 (TXA2) sind erhöht, während auf der anderen Seite primär vasodilatativ und antiproliferativ wirksame Sunstanzen, wie der Arachidonsäuremetabolit Prostazyklin (PGI2), ANP (atriales natriuretisches Peptid) und Stickstoffmonoxid NO (früher EDRF) erniedrigt sind.

In einem Modell der akuten pulmonalen Hypertonie konnte in der vorliegenden Arbeit der Nachweis eines Synergismus von inhaliertem Prostazyklin mit verschiedenen PDE- Inhibitoren, welche den Abbau der second messenger Produkte (cAMP/cGMP) hemmen, erbracht werden.
Dazu wurde das pharmakologische Profil systemisch applizierter selektiver PDE-Inhibitoren am Ganztiermodell der akuten pulmonalen Hypertonie des Kaninchens charakterisiert. Eingesetzt wurden die monoselektiven PDE-Inhibitoren Motapizone (PDE 3), Rolipram (PDE 4) und Zaprinast (PDE 5) sowie die dualselektiven Inhibitoren Zardaverin und Tolafentrine (beide PDE 3/4). Eine akute
pulmonale Widerstandserhöhung wurde in diesem Modell durch die Infusion des
Thromboxanmimetikums U46619 erzielt. Dosisabhängig senkten alle intravenös verabreichten PDE-Inhibitoren in diesem Modell die U46619-induzierte pulmonalarterielle Druckerhöhung.

Die pulmonalvasodilatative Wirkung konnte durch Kombination der PDE-Inhibitoren noch deutlich verstärkt werden (Motapizone/Rolipram, Motapizone/Zaprinast, Rolipram/Zaprinast). Die Aerosolierung von PGI2 in einer Dosis von 56 ng/kg min über 10 Minuten reduzierte in diesem Ganztiermodell die U46619-induzierte pulmonal-arterielle Druckerhöhung um 30 %, der systemische
Druck wurde dabei nicht beeinflußt. Aus der Kombination von PGI2 mit den unterschiedlichen PDE-Inhibitoren in einer unterschwelligen Dosis, die nachweislich keinen Effekt auf die pulmonale Hämodynamik zeigte, resultierten folgende Ergebnisse: Rolipram (5.5 müg/kg) hatte keinen Einfluß auf die Stärke des PGI2-induzierten Druckabfalles, verlängerte ihn aber signifikant von 8 auf 22 Minuten;
Zaprinast zeigte ein ähnliches Wirkungprofil mit Verlängerung der PGI2-Wirkung auf 30 Minuten; Motapizone (2.2 müg/kg) verstärkte signifikant den vasodilatatorischen PGI2-Effekt um 20 % und verlängerte ihn auf 20 Minuten. Parallel mit diesen pulmonalvaskulären Veränderungen wurde das Herzminutenvolumen erhöht, der systemische Druck und der Gasaustausch wurden jedoch nicht beeinflußt.

Die Kombinationen mit den dualselektiven PDE-Inhibitoren Zardaverin (50 müg/kg) und Tolafentrine (100 müg/kg) verstärkten die PGI2-Wirkung und verlängerten sie signifikant auf 28 Minuten.
Zusammenfassend zeigten diese Untersuchungen, daß die monoselektiven PDE-Inhibitoren Rolipram, Motapizone und Zaprinast sowie die dualselektiven Inhibitoren Zardaverin und Tolafentrine in subtherapeutischen Dosen, bezogen auf ihre direkte Wirkung auf die pulmonale und systemische Hämodynamik, die vasodilatatorische Wirkung von aerosoliertem PGI2 verstärken und verlängern können. Die pulmonale Selektivität des aerosolierten PGI2 wird durch diese systemisch
applizierten subtherapeutischen Dosen nicht beeinflußt. Da nach derzeitiger Datenlage in humanen Pulmonalarterien die PDE-Isoformen 3, 4 und 5 dominieren,
könnte die Kombination der aerosolierten, vasodilatativen Prostanoide mit niedrig dosierten systemischen PDE-Inhibitoren auch klinisch die Therapieoptionen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie erweitern.