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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-59866
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2008/5986/


Nutzung transgener Tiermodelle mit Transportdefekten zur Analyse der hepatobiliären Elimination und Organverteilung von Arzneistoffen und Toxinen

Gavrilova, Olga


Originalveröffentlichung: (2008) Giessen : VVB Laufersweiler 2008
pdf-Format: Dokument 1.pdf (2.455 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5313-0
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.06.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 19.06.2008
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde ein neues pharmakokinetisches Modell zur Untersuchung der hepatobiliären Ausscheidung von Xenobiotika bei Mäusen mit Transportdefekten etabliert. Das Modell erlaubt die Zuordnung eines Arzneistoffs als neues Substrat zu einem bestimmten Arzneistofftransporter sowie Untersuchung der möglichen unerwünschten Wirkungen von Substanzen bei Tieren mit entsprechenden Transportdefekten. Untersucht wurde die Elimination der Modellsubstanzen Selamectin, Ivermectin und Digoxin als Substrate für MDR1-Transporter sowie Phalloidin und Ouabain als Substrate für MRP2 Carrier. Die Antiparasitika Ivermectin und Selamectin weisen in dieser Studie keine Unterschiede in der Pharmakokinetik und in der Gehirnkonzentration zwischen bcrp1 (-/-), mrp1 (-/-) Knockout und FVB Wildtyp-Mäuse sowie zwischen Wistar- und mrp2-defizient TR(-) Ratten auf. Auch in der hier präsentierten Studie wurde die therapeutische Sicherheit bei der Anwendung von Selamectin beim MDR1-/- Genotyp nachgewiesen.

Die Ergebnisse der in situ Galleausscheidung von Digoxin bei der Maus zeigen erhebliche Unterschiede in der Organverteilung zwischen der mdr1a,b(-/-) Knockout- und Wildtyp-Maus bei einer reduzierten Gallenausscheidung. Ebenfalls eine reduzierte Gallenausscheidung zeigen TR(-) Ratten im Vergleich zu Wistar-Ratten.

Die Ergebnisse an TR(-) Ratten und Knockout-Mäusen zeigten, dass das Mrp2 Efflux-Transportsystem für einen Hauptteil wenn nicht sogar für die gesamte Ausscheidung des Phallotoxins über die Galle verantwortlich ist.
Im Vergleich zu Mrp2 wurde kein signifikanter Transport über die Mdr1- und Bcrp-Transporter bei der in situ Galleausscheidung gemessen. Im Unterschied zur Galle enthielt der Urin von Wistar-Ratten nur Spuren der applizierten [³H]-DMP Dosis, und dies ist auch deutlich weniger im Vergleich zu den TR(-) Ratten. Dies zeigt, dass die reduzierte hepatobiliäre Ausscheidung durch eine gesteigerte Elimination durch die Niere kompensiert wurde.

Die Ergebnisse zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ouabain weisen auf ein erheblichen biliären Ausscheidungsdefizit bei den TR(-) Ratten im Vergleich zur Wildtyp-Ratte hin, was durch einen gesteigerte Harnexkretion kompensiert wird. In der Maus-Versuchen wurde festgestellt, dass Ouabain über Bcrp transportiert wird, da bei den bcrp1 (-/-) Knockout-Mäusen eine reduzierte Ausscheidung im Vergleich zum Wildtyp gemessen wurde. Der Mdr1 Transporter spielt bei der Ausscheidung von Ouabain offenbar keine Rolle.
Kurzfassung auf Englisch: The present thesis serves to introduce a pharmacokinetic model for investigating the hepatobiliary excretion of xenobiotics in mice with defects in transport systems. The model allows the classification of drug transported by certain system as well as the relation to side effects due to transport failure in animals. Examined were the elimination of selamectin, ivermectin und digoxin, all substrates of the MDR1 carrier, and of phalloidin und ouabain, transported by MRP2 carrier.

The antiparasitics Ivermectin and Selamectin did not exhibit any differences in pharmacokinetics and the brain concentrations between bcrp1 (-/-), mrp1 (-/-) knockout and FVB wild-type-mices. These results were also found in Wistar and mrp2-deficient TR(-) rats. The investigation further demonstrated a therapeutical safety of selamectin applied to animals with a the MDR1-/- genotype.

The results of in situ bile excretion in the mice exhibit a strong difference in organ distribution as well as a reduced excretion of digoxin between mdr1a,b(-/-) knockout- und wild-type. The same could be observed in TR(-) rat compared to Wistar.

The data obtained in TR(-) rat and knockout mice reveal that the Mrp2 efflux system is responsible for main excretion of phalloidin into the bile. In contrast to Mrp2 the Mdr1 and Bcrp- transport systems are not significantly involved in the phalloidin bile excretion. In the urine of Wistar rats only traces of administered [³H]-DMP whereas elevated levels were measured in TR(-) rat. These results show that the reduced hepatobiliary elimination was compensated by an increased kidney excretion.

The pharmacokinetic data of ouabain point to a strong defect in bile excretion in TR(-) rats compared to Wistar which was compensated by enhanced urine elimination. Ouabain is transported by Bcrp as demonstrated by investigations in mice, since bcrp1 (-/-) knockout-mice exhibit a reduced excretion compared to wildtype. Mdr1 efflux carrier seems not to be involved in the ouabain transport.