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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2008/5981/


Wege der Angiotensin II-induzierten Apoptose in ventrikulären Kardiomyozyten der adulten Ratte

Schröder, Dunja


Originalveröffentlichung: (2008) Giessen : VVB Laufersweiler 2008
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.194 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinärphysiologie u. Institut für Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5314-7
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.06.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 19.06.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Eine Ursache der progredienten Herzinsuffizienz liegt in der Entwicklung von pathophysiologischen Veränderungen wie Herzhypertrophie und Apoptose. Diesen Veränderungen geht eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems voraus. AngII verursacht dabei nicht nur Hypertrophie, sondern auch eine erhöhte TGFbeta1-Expression, die über Aktivierung des Transkriptionsfaktors SMAD zu einer vermehrten Apoptose führen könnte. Der Signalweg der AngII-induzierten Apoptose wurde in dieser Studie genauer untersucht.

Es wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor GATA an der AngII-induzierten, über AP-1 verlaufenden TGFbeta1-Expression regulierend beteiligt ist. Dies ließ sich durch Transformation der Kardiomyozyten mit GATA-decoy-Oligonukleotiden nachweisen. Durch den Einsatz von spezifischen Antikörpern wurden die Isoformen GATA 4 und 6 als Vermittler der TGFbeta1-Expression identifiziert. Für die Aktivierung von GATA und AP1 unter AngII ist die p38 MAPK notwendig. Dies wurde durch Einsatz eines spezifischen Inhibitors der p38 MAPK gezeigt.

Diese erhöhte TGFbeta1-Expression und -Freisetzung nach AngII-Stimulation konnte im weiteren Verlauf Apoptose in den Kardiomyozyten über den Transkriptionsfaktor SMAD auslösen. Die Aktivierung von SMAD unter AngII-Stimulation durch TGFbeta1 wurde über TGFbeta1-AK nachgewiesen, welche die SMAD-Aktivität inhibieren konnten. Dass SMAD nachfolgend Apoptose in den Zellen auslöst, zeigte sich durch Abfangen der SMAD-Aktivität mittels SMAD-decoy-Oligonukleotiden, mit denen sich die Apoptose signifikant reduzieren ließ.

Im Rahmen dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass die AngII-induzierte TGFbeta1-Expression und -Freisetzung nach Aktivierung der p38 MAPK über die Transkriptionsfaktoren GATA und AP-1 vermittelt wird. TGFbeta1 wird anschließend aus den Kardiomyozyten freigesetzt, wirkt über eine autokrine Schleife und löst über SMAD Apoptose in den Kardiomyozyten aus (Abb. 6.1). Damit konnte ein bedeutsamer Signaltransduktionsweg identifiziert werden, der durch AngII-Stimulation zu Apoptose führt und damit neue Erkenntnisse über die Entstehung von Herzinsuffizienz beschreibt.
Kurzfassung auf Englisch: One cause for the development of heart failure is the occurence of pathophysiologic changes as hypertrophy or apoptosis in the heart. These changes are preceded by an activation of the renin-angiotensin-system. Angiotensin II (AngII) not only causes hypertrophy. It also enhances expression of TGFbeta1. This growth factor can induce apoptosis via activation of the transcription factor SMAD. In this study the signalling pathway of AngII-induced apoptosis in ventricular cardiomyocytes was analysed in detail.

It is demonstrated that in addition to AP-1 the transcription factor GATA contributes to the AngII-induced enhancement of TGFbeta1 expression. This was shown by use of GATA-decoy oligonucleotides. In western blots GATA isoforms 4 and 6 were identified under AngII stimulation. Using a specific inhibitor of p38 MAPK it could be shown that both, GATA and AP-1, are activated by p38 under AngII stimulation. Furthermore was be demonstrated that the enhanced expression and release of TGFbeta1 is responsible for apoptosis induction in AngII stimulated cardiomyocytes. The released TGFbeta1 activates the transcription factor SMAD. This process was blocked by addition of antibodies specific for TGFbeta1. Using SMAD-decoy oligonucleotides it was shown that the activation of SMAD by TGFbeta1 is necessary for induction of apoptosis under AngII stimulation.

In conclusion, this study demonstrates for the first time that the AngII-induced enhancement of TGFbeta1 expression and release is due to activation of GATA and AP-1 by p38 MAPK. The released TGFbeta1 then acts via an autocrine loop and induces apoptosis in cardiomyocytes via SMAD signalling (Fig. 6.1). Thus a relevant signalling pathway of AngII-induced apoptosis in ventricular cardiomyocytes was identified and therefore, this study contributes to our understanding of mechanisms contributing to heart failure progression.