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Die Wertigkeit der fäkalen Tumor M2-Pyruvatkinase als diagnostischer Marker bei kolorektalen Karzinomen und Polypen

Toepler, Markus


Originalveröffentlichung: (2008) Giessen : VVB Laufersweiler 2008
pdf-Format: Dokument 1.pdf (552 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik III
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5277-5
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.04.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 09.06.2008
Kurzfassung auf Deutsch: In Deutschland erkranken jährlich ca. 57.000 Menschen an einem kolorektalen Karzinom, die
Hälfte dieser Patienten stirbt an den Folgen dieser Erkrankung und es ist somit hierzulande
die zweithäufigste Krebstodesursache. Da sich das kolorektale Karzinom im Rahmen der
Adenom-Karzinom-Sequenz über mehrere Jahre entwickelt, ist diese Erkrankung bei
effektivem Screening und frühzeitiger Diagnosestellung, bzw. Detektion ihrer Vorstufen
heilbar. Die Koloskopie steht als Goldstandard seit 2002 zur Verfügung, wird jedoch nur in
geringem Umfang von der Bevölkerung genutzt. Alternative Stuhltests zum Nachweis
okkulten Blutes weisen eine geringe Sensitivität auf und verkennen nicht-blutende Prozesse,
anderweitige Testverfahren sind oft mit erheblichem apparativem oder finanziellem Aufwand
verbunden. Somit besteht die Notwendigkeit einer breit akzeptierten, alltagstauglichen,
aussagekräftigen, kostengünstigen Screeningmethode.

Die Pyruvatkinase stellt ein Schlüsselenzym der Glycolyse dar, welches in verschiedenen
Isoformen existiert. Im Rahmen der Tumorgenese kommt es zum Verlust der jeweiligen
gewebespezifischen Isoform und zur Expression des Isoenzyms Typ M2. Das initial
biologisch hochaktive, tetramere Isoenzym zerfällt hierbei in eine nahezu inaktive dimere
Form – die „Tumor M2-Pyruvatkinase“. Diese kann mittels eines ELISA (ScheBo®Biotech
AG; Giessen, Deutschland) in EDTA-Plasma und Stuhl nachgewiesen werden. Erhöhte
Tumor M2-PK-Werte in EDTA-Plasma sind für Patienten mit verschiedensten Karzinomen
vorbeschrieben. Eine Bestimmung der fäkalen Tumor-M2-PK-Konzentration zeigte auf, dass
dieses Isoenzym ein sensitiver Marker für kolorektale Karzinome ist.

In der vorliegenden Arbeit wurden monozentrisch insgesamt 154 Personen eingeschlossen (28
Karzinompatienten, 29 Polypenträger, 97 gesunde Kontrollen). Aus natürlich abgesetzten
Stuhlproben wurde mit Hilfe eines kommerziell erhältlichen ELISA die fäkale Tumor M2-
PK-Konzentration quantitativ bestimmt.

Hochsignifikante Unterschiede konnten hierbei zwischen kolorektalen Karzinomen vs.
Kontrollen, Karzinomen vs. Polypen und auch bei einem Vergleich von Karzinomen vs.
Polypen vs. Kontrollen ermittelt werden. Bei einem Cut-Off von 4 U/ml betrug die
Gesamtsensitivität für das kolorektale Karzinom 78,6%, die Gesamtspezifität 85,6%.


Ein signifikanter Unterschied für eine Abgrenzung zwischen Polypen- und Kontrollgruppe
konnte bei Betrachtung des nicht aufgezeigt werden. Bei leider kleinem Stichprobenumfang
erkannte man jedoch numerische Tendenzen der Mittelwerte.

Ein Anstieg der fäkalen Tumor M2-PK-Konzentration bei zunehmender Polypengröße konnte
nicht eruiert werden. Störfaktor hierbei ist erneut der geringe Stichprobenumfang. Zudem
liegen bis dato wenige Arbeiten zu diesem Thema vor.

Betrachtet man innerhalb der Karzinomgruppe die fäkale Tumor M2-PK-Konzentration bei
steigendem Tumorstadium, erkennt man einen Anstieg in Stadium T I - III, der von einem.
Abfall im Stadium IV gefolgt wird. Ursächlich könnte hier neben sehr geringem
Stichprobenumfang die Definition dieses Tumorstadiums sein, das sich dieses nicht über
einen maximal großen, intraluminalen Primarius, sondern vielmehr über das Vorliegen von
Fernmetastasen definiert.

Die fäkale Tumor M2-PK ist somit ein innovativer Tumormarker, der preisgünstig,
alltagstauglich, non-invasiv und relativ störunempfindlich ist, keine bestimmte Diät erfordert,
blutende und nicht-blutende Prozesse erkennt und dessen Sensitivität und Spezifität die der
FOBTs deutlich übertrifft. Kommt man der Forderung nach größeren, multizentrischen
Studien nach, hat dieser Test das Potential, zu einer weiteren Mortalitätsreduktion des
kolorektalen Karzinoms beizutragen, indem man beispielsweise positive Testbefunde einer
Kontrollkoloskopie unterziehen würde.
Kurzfassung auf Englisch: Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause for tumor-associated death in
Germany. Each year almost 57.000 people are newly diagnosed with CRC, more than the half
of these patients will die from CRC and its consequences.

The development of CRC takes place over several years and early stages – like for example
adenomas – and can easily be treated or cured by endoscopic polypectomy or endoscopic
resection of the mucosa. Although colonoscopy has a very high specifity/sensitivity and is
currently supposed to be the best screening tool for CRC, less than 3 % of the people above
55 years participate in the free German colonoscopy screening program. The reason seems to
be its inconvenience and invasiveness. Other screening tools like e.g. the faecal occult blood
test (FOBT) has a poor sensitivity and is not able to detect non-bleeding tumors. Alternative
methods like molecular testing is very expensive. Therefore, it is of great interest to find other
screening markers.

Proliferating cells, especially tumor cells, express a special isoenzyme of pyruvate kinase – an
enzyme, that plays an very important role in the glycolytic pathway. Different isoforms of this
enzyme exist tissue-specific, but they disappear during cancerogenesis. The conventional
form of pyruvate kinase occurs in a tetrameric form with high affinity to its substrate
phosphoenolpyruvate. In tumor cells, however, the tetrameric molecule is disrupted and is
present in a biologically nearly inactive dimeric form – for that reasons it is termed Tumor
M2-PK. This special kind of isoenzyme is over-expressed by a wide range of different tumors
(oesophageal, gastric, colonic and rectal carcinomas) and can be quantified in patients EDTAplasma
samples. In the same way Tumor M2-PK can be found in feces of patients with CRC.
It can be measured with a commercially available quantitative ELISA (ScheBo®.Biotech AG;
Giessen, Germany), which is based on two monoclonal antibodies.

The present study includes 154 patients. 28 of them suffered from CRC, 29 people showed
adenomas of the colon and the remaining 97 persons served as controls with no pathological
findings at all. In the carcinoma and adenoma group, all patients underwent complete
colonoscopy and histology was obtained.

There is a highly significant difference between tumor patients and controls and as well
between tumors and adenomas.

At a cut-off-point of 4 U/ml, the calculated overall sensitivity for CRC is 78,6 %, specifity is
85,6 %.


Comparing adenomas and controls we could not figure out a statistic significance concerning
the median between these two groups. Observing the mean we could describe numeric
tendencies, but the sample size was very small.

Concerning adenomas and their size there was no increase of Tumor M2-PK levels in patients
with adenomas ≥ 1 cm compared to adenomas < 1 cm. We found just the opposite: small
adenomas showed higher levels than bigger adenomas, however there was no statistic
significance. Once more the problem might be the small sample size of only 29 people and
there are only a few rare studies concerning the size of adenomas and Tumor M2-PK levels.

Fecal Tumor M2-PK levels of patients with CRC were correlated with tumor staging
according to TNM classification. Tumor M2-PK levels were rising up to TNM stadium III, in
stadium IV levels decreased. A potential explanation for that might be the fact, that TNM
stadium IV is defined by the existence of distant metastases and not by the size of the primary
tumor. Therefore, it is possible that some patients have a very advanced tumor stadium, but
the intraluminal tumor itself is not that big. Similar results could be shown in earlier studies,
but there are as well studies who proclaim rising levels up to TNM stadium IV.

Concerning this topic, in our study no statistic significance could be shown (p=0,1552) – a
possible reason for that might be the small sample size.

This study shows that the determination of Tumor M2-PK in the stool is supposed to be a
valuable tool for the early detection of colorectal cancer. To avoid a loss of sensitivity it is of
great importance not to interrupt the cold chain. Concerning effectiveness, costs, sensitivity,
specifity, handling and simple analysis Tumor M2-PK seems to be a good possibility for large
scale screening of colorectal cancer. Combining this stool test with colonoscopy in cases of
raised levels might help to reduce the mortality of CRC.

For this purpose it is necessary to extend the studies, particularly in the case of adenomas
there is a need of bigger multicenter studies.