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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2008/5519/


Autoantikörper und deren pathogener Effekt auf neuronale Zellen beim kindlichen Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom

Fühlhuber, Verena


Originalveröffentlichung: (2008) Giessen : VVB Laufersweiler 2008
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.258 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Neurologie und Neurochirurgie, Klinik für Neurologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5252-2
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.02.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 17.03.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Einleitung: Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS) ist eine seltene
neurologische Erkrankung, die sowohl bei Erwachsenen und Kindern auftreten kann.
Dabei treten oszillierende Augenbewegungen, Myoklonien, eine Ataxie und eine
zunehmende Entwicklungsverzögerung auf. Sowohl bei der paraneoplastischen
Form, die bei Kindern fast immer mit einem Neuroblastom einhergeht, wie auch bei
den anderen Fällen wird eine Autoimmunpathogenese diskutiert. Ein gemeinsames
Autoantigen konnte bisher nicht identifiziert werden. Wir untersuchten, ob sich bei OMS-Patienten Autoantikörper gegen ein gemeinsames Autoantigen nachweisen
lassen und ob diese Autoantikörper einen funktionellen Effekt auf neuronale Zellen haben.

Methoden: Es wurden Seren von 31 Kindern mit OMS auf das Vorkommen
antineuronaler Autoantikörper untersucht. Seren von Kindern mit Neuroblastom ohne OMS und Seren von gesunden Kindern dienten als Kontrolle. Die
Autoantikörperdiagnostik wurde mittels Immunfluoreszenztest, Westernblot und
Durchflusszytomterie durchgeführt. Um einen möglichen funktionellen Effekt dieser Autoantikörper auf neuronale Zellen nachzuweisen, wurde die Aktivierung des MAPKinase pathway bzw. der Einfluß von OMS-IgG auf den Phosphorylierungsgrad
des Enzyms ERK-1/2 bestimmt.

Resultate: In den Seren von OMS-Patienten wurden im Immunfluoreszenztest
häufiger Antikörper gegen intrazelluläre bzw. antineuronale Autoantigene
nachgewiesen als in den Seren der Kontrollgruppen (p<0.01). In der Westernblot
Analyse mit Zellen des humanen Cerebellums fand sich ebenfalls bei den OMSPatienten ein signifikant höheres Vorkommen von Autoantikörpern als bei den
Kontrollgruppen (p<0.05). Bei 9/31 der OMS Patienten, jedoch bei keinem
Kontrollpatienten wurde ein Autoantikörper gegen ein neuronales 55kD Protein
gefunden (p<0.01). Weiterhin konnten durchflußzytometrisch Autoantikörper gegen
Oberflächenepitope von zerebellären Granularisneuronen (CGN) ausschließlich bei
den OMS-Patienten nachgewiesen werden (p<0.05). Die IgG-Fraktionen von OMSPatienten, nicht aber die der Kontrollen erzeugen in CGN eine Phosphorylierung des des Enzyms ERK-1/2 nach 10 Minuten, die nach 30 min wieder rückläufig ist (p<0.01).

Diskussion: Die nachgewiesenen Autoantikörper gegen ein Oberflächenepitop von CGN und die funktionellen Effekte der OMS-IgG-Fraktionen in diesen Zellen weisen auf einen humoral vermittelten Autoimmunprozess als wichtiges Element in der Pathogenese dieses Syndroms hin.
Kurzfassung auf Englisch: Introduction: Opsoclonus-myoclonus syndrome is a rare neurological disorder in
children and adults. Clinically, the patients suffer from oscillating, synchronous, omnidirectional eye movements, myoclonus, ataxia and cognitive and behavioural disturbances. An autoimmune etiology is suspected in both paraneoplastic and other forms of OMS. The paraneoplastic OMS in children is mostly associated with neuroblastoma as an underlying tumour. However, a common autoantigen has not been identified yet. We investigated the sera from OMS patients for autoantibodies binding to a common autoantigen and for functional effects of these autoantibodies.

Methods: Sera of 31 OMS children were analysed for antineuronal autoantibodies.

Controls included children with neuroblastoma without OMS and healthy controls.The following methods were used: Immunohistochemistry, Western blot and flow cytometry. The activation of one MAPKinase pathway measured by the degree of phosphorylisation of the enzyme ERK-1/2 were analysed to detect a possible
functional effect of autoantibodies on neuronal cells.
Results: Immunohistochemistry and Western blot analysis revealed increased
prevalence of autoantibodies directed against intracellular neuronal autoantigens in OMS patients compared to controls (p<0.05). Western blot analysis of SKN-SH cells and human cerebellum demonstrated a common 55 kD reactivity in 9/31 OMS sera, but not in controls (p<0.01). Using flow cytometry, autoantibodies against surface epitopes of cerebellar granular cells (CGN) could be detected in OMS sera, but not in controls (p<0.05). OMS-IgG, but not control-IgG increased the phosphorylation of ERK 1/2 after 10 minutes of incubation (p<0.01).

Discussion: Pediatric OMS is associated with autoantibodies against a surface epitope of CGN. These autoantibodies have functional effects on CGN, shown by increased phosphorylation of a key enzyme of the MAP Kinase pathway. These results support the hypothesis of a humoral immune-mediated process contributing to the pathogenesis of OMS.