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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2007/5038/


Untersuchungen zum Einfluss der Hypoxie und Angiotensin II auf die Expression des Hypoxie- induzierbaren Faktors-1alpha in alveolären Epithelzellen und pulmonalarteriellen Fibroblasten

Appel, Jutta


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Freie Schlagwörter (Deutsch): HIF-1 alpha , Angiotensin II , Hypoxie
Freie Schlagwörter (Englisch): HIF-1 alpha , Angiotensin II , Hypoxia
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.09.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 08.10.2007
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von Hypoxie und Angiotensin II auf HIF-1alpha in zwei Zellsystemen der Lunge dargestellt. Zum einen wurden Untersuchungen im Alveolarepithel durchgeführt. Dabei wurde die Adenokarzinom-Zelllinie A549 mit Eigenschaften der Pneumozyten Typ II verwendet. Zum anderen erfolgten Untersuchungen in pulmonalarteriellen Fibroblasten. Hierfür wurden primär isolierte Zellen aus der Kaninchenlunge verwendet.

Es zeigte sich, dass in beiden Zellsystemen HIF-1alpha in Abhängigkeit von der Hypoxiedauer induziert wird, dabei besteht ein transienter Verlauf mit Maximum nach vier Stunden Hypoxie. Vor dem Hintergrund, dass Angiotensin II (Ang II) in SMC HIF-1alpha bereits in Normoxie induziert [63], wurde der Einfluss des nicht hypoxischen Stimulus auf beide Zellsysteme untersucht. Die Studie ergab, dass weder in alveolären Epithelzellen, noch in pulmonalarteriellen Fibroblasten eine Induktion von HIF-1alpha auf Proteinebene nachgewiesen werden kann. Führt man eine Stimulation in hypoxischer Atmosphäre durch, dann ist eine signifikant gesteigerte HIF-1alpha Induktion zu verzeichnen. Die optimale Ang II Dosis unterscheidet sich in den Zellsystemen. Während in den alveolären Epithelzellen bereits unter Stimulation mit 10 nM Ang II eine signifikante Steigerung vorhanden ist, kann man in pulmonalarteriellen Fibroblasten dies erst nach Stimulation mit 100 nM beobachten. Parallel zur verstärkten Proteinexpression in alveolären Epithelzellen ergab die Analyse der HRE-Reportergen-Aktivität, repräsentativ für die Aktivierung bekannter HIF-abhängiger Zielgene, ebenfalls eine starke Induktion in hypoxischen alveolären Epithelzellen. Betrachtet man die HRE-Aktivität nach Ang II Stimulation, ist diese bereits in Normoxie gesteigert, wobei der Effekt unter hypoxischen Bedingungen noch ausgeprägter ist. Diese Ergebnisse führen zu der Hypothese, dass unter Hypoxie über Induktion von HIF-1alpha der Gefäßumbau im Sinne des Remodellings und Ausbildung einer Fibrose durch Aktivierung der HIF-abhängigen Zielgene mit Proliferation der Fibroblasten [39] und Apoptose der alveolären Epithelzellen [38] eingeleitet wird. Außerdem induziert der vasoaktive und pro-proliferative Mediator Ang II HIF-1alpha, so dass hier möglicherweise durch spezifische Inhibitoren Therapie Strategien im Sinne eines „Anti-Remodelling“ entwickelt werden könnten.
Kurzfassung auf Englisch: The hypoxia inducible transcription factor HIF-1alpha is a master regulator in the adaptation to alveolar hypoxia. In our study we analyzed the effect of hypoxia and angiotensin II (Ang II) on HIF-1alpha in alveolar epithelial cells (AEC II) and pulmonary artery adventitial fibroblasts (FBPA).
Our results showed after exposure to 4 hours of hypoxia a stronger increase of HIF-1alpha in both cell systems as after 24 hours O2 deprivation. As second step, we investigated the effects of Ang II. Dose-dependent increase of HIF-1alpha was noted. A strong induction of HIF-1alpha protein expression could be observed when AEC II were treated for 4 h with 10 nM Ang II. FBPA showed in contrast a strong increase of HIF-1alpha after incubation for 24 h with 100 nM Ang II. In addition hypoxia responsive element (HRE) as regulatory component was strongly activated in hypoxic-rendered AEC II.

These reactions of AEC II and FBPA may play a central role in lung vascular remodelling under hypoxic conditions resulting in chronic lung disease such as pulmonary hypertension.