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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-47088
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2007/4708/


Hematopoietic Stem / Progenitor Cells and placental vascular development : in vitro study on the role of oxygen and stromal-derived factor-1alpha in the establishment of a stem cell niche

Hämatopoietische Stammzellen / Vorläuferzellen und plazentare vaskuläre Entwicklung: In vitro Studie über den Einfluss von Sauerstoff und SDF-1alpha bei der Etablierung einer Stammzellnische

McKinnon, Timothy


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Freie Schlagwörter (Englisch): HSPC , placenta , vasculogenesis , oxygen , SDF-1/CXCL12
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.06.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 12.06.2007
Kurzfassung auf Englisch: A functional placenta is an absolute requirement for normal embryonic, fetal and post-natal development.During the first trimester of pregnancy,
trophoblast expands rapidly, invades the uterine wall and contributes to
placental formation. Development of the vascular bed facilitates the
absorptive, excretory and respiratory functions of the human placenta.
Multiple cell types are present at sites of placental vascular development,
including hematopoietic stem cells, endothelial cells, trophoblast and placental stromal fibroblasts. Polarographic measurements made in utero have provided precise information regarding local oxygen tensions (pO2) at the feto-maternal interface during various stages of development. Using these values as a guide, a novel protocol is described that allows simulation of in utero oxygen environments with real-time monitoring of oxygen levels. Theimpact of oxygen on hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) proliferation, cell cycle status, apoptosis and differentiation was investigated. We demonstrate that the low oxygen environment of the developing placenta may help maintain the HSPC stem cell phenotype, while simultaneously inducing the differentiation of monocytes. Locally derived factors also have effects on HSPC in the placental microenvironment. The chemokine SDF-1a/CXCL12 is commonly found in low oxygen environments and is known to effect CXCR4-expressing hematopoietic cells. Results from this investigation indicate that SDF-1a is expressed in chorionic villi throughout gestation. Furthermore, isolated villous stroma-enriched cell fractions secreted SDF-1a in vitro. HSPC expression of CXCR4 increased during coculture with placental cells in low oxygen. Interactions of placental-derived SDF-1a with CXCR4 effects HSPC migration, transendothelial migration and adhesion of HSPC. Results indicate the involvement of SDF-1a in attracting CXCR4-expressing HSPC to areas of placental vascular development.
Kurzfassung auf Deutsch: Eine physiologische Entwicklung des Gefäßsystems der Plazenta und
dessen uneingeschränkte Funktion erlauben einen adäquaten Gasaustausch
sowie den Transport von Nährstoffen zwischen der Mutter und dem Fetus und
sind somit für eine normale embryonale Entwicklung von entscheidender
Bedeutung. In der sich entwickelnden humanen Plazenta ist ein geringer
Sauerstoffpartialdruck physiologisch und für eine korrekte Entwicklung dieses
Organs von massgeblicher Bedeutung.

Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte erstmalig ein Modell
entwickelt werden, was die Simulation dieser sauerstoffarmen Umgebung in
der Plazenta und die Messung von in vitro herrschenden
Sauerstoffpartialdrücken ermöglicht. Mit seiner Hilfe wurde der Einfluss der
Sauerstoffkonzentration auf die Etablierung der plazentaren Nische für fetale
Stammzellen (HSPC) untersucht. Insbesondere wurde die Proliferation,
Erhaltung ihres Stammzellphänotyps und Induktion ihrer Differenzierung
angesehen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die niedrige O2
Konzentration die Proliferation von HSPC hemmt, zum Anstieg von G0/G1
Zahl führt und die Induktion von monozytären Markern verursacht.

In der reduzierten O2-Atmosphäre der frühen Plazenta wird zusätzlich
eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren, Hormonen und Chemokinen
produziert, die in hämatopoetischen sowie in vaskulo- und angiogenetischen
Vorgängen eine wichtige Rolle spielen. Im hier etablierten Modell wurde die
Wirkung des Chemokins SDF-1a, das von plazentaren Stromazellen
produziert wird, auf CXCR4 (Rezeptor für SDF1) positive HSPC hinsichtlich
Migration, transendotheliale Migration und Adhäsion in der plazentaren
Nische untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass das durch die plazentare
Stromazellen produzierte SDF-1a sowohl die Migration und die
transendotheliale Migration als auch die Adhäsion von HPSC stimuliert. Im
Gegensatz dazu führte die Zugabe von entsprechenden neutralisierenden
Substanzen (AMD3100) zur einer signifikanten Reduktion der zellulären
Adhäsion und Mobilität.


Ein wichtiges Ziel für weitere Untersuchungen sollte es sein, die
genauen Mechanismen, die der Plazentabildung und Entstehung des
weitverzweigten plazentaren Gefässbaumes zugrundeliegen, aufzudecken.
Denn nur durch das Verständnis der physiologischen Plazentaentwicklung ist
es möglich, die krankhaften Veränderungen dieses Organes zu verstehen.