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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-38088
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2007/3808/


Etablierung und immunologische Analyse eines Mausmodells der durch Bartonella henselae ausgelösten Katzenkratzkrankheit des Menschen

Kunz, Stefanie Angela


Originalveröffentlichung: (2006) Giessen: VVB Laufersweiler 2006
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.881 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Hygiene und Infektionskrankheiten der Tiere; Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene des Universitätsklinikums Freiburg i.Br.
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-8359-5101-7
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.11.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 09.01.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Bartonella henselae ist ein kleines Gram-negatives, stäbchenförmiges Bakterium, das in seinem felinen Reservoir zur klinisch inapparenten Bakteriämie fähig ist. Bei akzidentieller Infektion eines Menschen löst es abhängig vom individuellen Immunstatus entweder Symptome einer Katzenkratzkrankheit (KKK) oder vasoproliferative Veränderungen aus.
Die KKK ist eine der häufigsten Zoonosen immunkompetenter Menschen weltweit und manifestiert sich typischerweise in Form einer lang andauernden, regionalen Lymphknotenschwellung, in der nur sehr selten lebende Bakterien nachweisbar sind. Nach mehreren Wochen bis Monaten heilt die typische KKK zwar von selbst aus, sie stellt aber eine wichtige Differentialdiagnose zu anderen infektiösen oder zu malignen Prozessen dar. Eine Immunpathogenese der Erkrankung wird vermutet, das Wissen hierzu ist jedoch in Folge der eingeschränkten Untersuchungsmöglichkeiten am humanen Patienten begrenzt. Mehr Möglichkeiten würde ein Tiermodell bieten. Ziel dieser Arbeit war deswegen die Charakterisierung des Verlaufs einer subkutanen Infektion von Mäusen mit Bartonellen. Der Schwerpunkt lag auf der sich entwickelnden lokalen Lymphadenopathie als mögliches Pendant der KKK des Menschen.

Mäuse, die mit einer hohen Dosis B. henselae s.c. infiziert wurden, bildeten bei ungestörtem Allgemeinbefinden Bartonellen-spezifische Antikörper sowie eine auffällige Vergrößerung des drainierenden Lymphknotens, die mit einer Zunahme von Gewicht und Zellzahl einherging. B. henselae war nur innerhalb der ersten Woche aus dem drainierenden Lymphknoten anzüchtbar, während das Maximum der Lymphknotenschwellung erst rund drei Wochen p.i. auftrat. Veränderte Lymphknoten wiesen histologisch eine follikuläre Hyperplasie und Lymphadenitis auf; die stark erhöhte Gesamtzellzahl der Lymphknoten war in ihrer Zusammensetzung von einer relativen Zunahme der B-Zellpopulation gekennzeichnet. Diese Veränderungen waren unabhängig von der Vitalität der inokulierten Bakterien und traten bei allen untersuchten Isolaten von B. henselae auf. Auch konnten verschiedene immundefiziente Mausstämme den Erreger kontrollieren und entwickelten (mit Ausnahme der B- und T-Zell-defizienten RAG1-/- Mäuse) ebenfalls eine auffällige Lymphadenopathie. Im Vergleich zur Infektion mit anderen Bartonella Spezies (B. grahamii bzw. B. quintana) war die Lymphadenopathie nach Infektion mit B. henselae deutlich stärker ausgeprägt und länger anhaltend.
In in vitro Versuchen wurde nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit Bartonellen sowohl eine Reifung der Zellen als auch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen beobachtet. Eine Beteiligung dieser Zellen des angeborenen Immunsystems bei der Abwehr der Erreger und der Induktion der Lymphadenopathie ist somit möglich. In vivo konnte gezeigt werden, dass sowohl eine vermehrte Proliferation als auch ein vermehrtes Einwandern von Zellen (in beiden Fällen bevorzugt B-Zellen) an der Erhöhung der Zellzahl des drainierenden Lymphknotens nach s.c. Infektion mit B. henselae ursächlich beteiligt sind. Als ein möglicher regulativer Faktor hierfür wurde die Rolle von Typ I Interferonen untersucht. Plasmazytoide dendritische Zellen setzten in vitro nach Stimulation mit Bartonellen MyD88-abhängig große Mengen an Typ I Interferonen frei. In vivo zeigte sich, dass Mäuse mit einer Defizienz des Typ I Interferon-Rezeptors auch nach s.c. Infektion mit B. grahamii eine auffällige Lymphadenopathie entwickelten, während dieses Bakterium in Wildtyp-Mäusen nur milde Symptome hervorrief. Diese Ergebnisse lassen auf einen hemmenden Effekt von Typ I Interferonen auf die Entwicklung der Lymphadenopathie schließen.
Es zeigte sich somit, dass B. henselae auch in der Maus eine spezifische lokale Lymphadenopathie induziert. An deren Entwicklung sind sowohl eine Proliferation als auch die Einwanderung von Immunzellen beteiligt. Die lediglich milden Symptome nach einer vergleichbaren Infektion mit B. grahamii werden möglicherweise durch eine inhibitorische Wirkung von Typ I Interferonen kontrolliert.
Kurzfassung auf Englisch: Bartonella henselae is a small fastidious, Gram-negative bacterium which in general causes a sub-clinical intra-erythocytic bacteraemia in its feline reservoir host. When accidentally infecting humans it elicits cat scratch disease (CSD) in immunocompetent hosts and vasculoproliferative diseases in immunocompromised. CSD belongs to the most common zoonoses occuring throughout the world. Its characteristic clinical manifestation is a long-lasting, but self-healing enlargement of the draining lymph node with specific granuloma formation, which rarely contains cultivable Bartonella. The clinical relevance of CSD results from the necessity to exclude other infectious or malignant processes. An immunopathogenic origin of the lymphadenopathy is assumed, yet details are rare due to the limited analysis in human patients. Further analysis of an animal model could lead to an improved understanding. Aim of the present study was to characterise the course of a subcutaneous infection of mice with Bartonella species. It especially focused on a local lymphadenopathy as a possible correlate of human CSD.
Mice infected with a high dose of B. henselae developed anti-Bartonella antibodies and a striking swelling of the draining lymph node that persisted for a longer period of time and was more severe compared to the lymphadenopathy seen after infection with other Bartonella species. B. henselae was only recultivable for up to 7 days, whereas the lymph node swelling reached its maximum at 3-4 weeks after challenge. The histological examination revealed a follicular hyperplasia and lymphadenitis. In addition, the increase of the absolute cell numbers per lymph node was associated with a significant increase of the proportion of B-cells. This lymphadenopathy was independent of the B. henselae strain and did not require viable bacteria. Furthermore, several immunodeficient mouse strains were still able to control the bacteria, but nevertheless allowed for the development of a striking lymphadenopathy.
In in vitro studies bone marrow-derived macrophages and myeloid dendritic cells exposed to viable or non-viable Bartonella released several proinflammatory cytokines or underwent maturation, respectively. Further in vivo studies revealed that both a pronounced cell-proliferation as well as an enhanced cell-influx (in both cases preferentially B-cells) contributed to the increased absolute cell numbers per lymph node following s.c. infection with B. henselae. As plasmacytoid dendritic cells exposed to Bartonella released high amounts of type I interferon in a MyD88-dependant manner in vitro, the role of type I interferon in the mouse model of Bartonella infection were of interest. While there was no difference between type I interferon receptor-deficient or wild type mice infected with B. henselae, subcutaneous infection with B. grahamii led to a striking swelling of the draining lymph node only in type I interferon receptor-deficient mice.

Thus, B. henselae induces a specific local lymphadenopathy in mice. In the pathogenesis of this lymphadenopathy both lymphoproliferation and immune cell recruitment are involved. The only mild lymphadenopathy seen after infection of mice with another Bartonella species may be due to an inhibitory effect of type I interferon.