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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-36681
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2006/3668/


Einfluss von myokardialer Hypertrophie und neurohumoraler Faktoren auf das Kontraktionsverhalten isolierter ventrikulärer Herzmuskelzellen

Influence of myocardial hypertrophy and neurohumoral factors on contraction capability of the isolated ventricular heart muscle cells

Korkusuz, Hüdayi


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Hypertrophie , Neurohumoral , Kontraktion , Zelle
Freie Schlagwörter (Englisch): hypertrophy , neurohumoral , contraction , cell
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.10.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 23.10.2006
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde auf zellulärer Ebene die kausalverknüpfung von Hypertrophie und Kontraktion belegt. Dazu wurden in einem ersten experimentellen Modell adulte ventrikuläre Herzmuskelzellen aus der Ratte isoliert und für 24 h mit Phenylephrin inkubiert. Phenylephrin hat eine starke hypertrophe Wirkung auf Herzmuskelzellen. Es steigert die Proteinsynthese durch Aktivierung der Proteinkinase C und des PI 3-Kinase/Akt-Signalweges. Daneben kommt es durch Stimulation mitogen aktivierter Kinasen (p42-MAP) zu phänotypischen Veränderungen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss einer chronischen Stimulation alpha-adrenerger Rezeptoren auf das Kontraktionsverhalten adulter Herzmuskelzellen der Ratte und der Beitrag der oben genannten Signaltransduktionswege durch spezifische pharmakologische Hemmung untersucht. Eine signifikante kontraktile Dysfunktion der hypertrophierten Herzmuskelzellen wurde sichtbar, obwohl diese eine erhöhte Relaxationsgeschwindigkeit zeigen.

Die Übertragbarkeit dieser Befunde auf Herzmuskelzellen aus hypertrophierten Herzen wurde nachfoglend analysiert. Dazu wurden drei verschiedene Modelle verwendet. Zunächst wurden Herzmuskelzellen aus transgenen Mäusen isoliert, die eine myokardiale Expression einer konstitutiv aktivierten Akt besitzen. Dieses Modell entspricht einer Hypertrophie ohne erkennbare phänotypischen Veränderungen, wie sie durch MAP-Kinasen induziert werden. Als zweites wurden Kardiomyozyten aus spontan hypertensiven Ratten isoliert. Diese Tiere zeigen in vivo eine druckinduzierte Myokardhypertrophie, wahrscheinlich basierend auf einer Aktivierung sowohl des sympathischen Nervensystems als auch des Renin-Angiotensin-Systems. Phänotypische Veränderungen sind hier wahrscheinlich. Diese Herzmuskelzellen zeigten einen kontraktile Dysfunktion, welche nicht durch schnellere Relaxations- und Kontraktionsgeschwindigkeit ausgeglichen werden konnte, während bei den Akt exprimierenden Herzmuskelzellen ein Funktionsausgleich stattfand.

Als drittes wurden Kardiomyozyten aus transgenen Mäusen isoliert, welche TGF-beta überexprimieren. Diese Tiere haben eine moderate Myokardhypertrohie aber keine Druckbelastung. TGF-beta wird dabei als Endpunkt einer Angiotensin II –Wirkung verstanden, welche anschließend durch eine veränderte Ankopplung der beta-adrenergen Rezeptoren zu einer Myokardhypertrophie beiträgt. In dem hier verwendeten Modell konnte dieser Teil der postulierten Kausalkette (Angiotensin II – TGF-beta – beta-adrenerge Rezeptoren) von den Eigeneffekten des Angiotensin II entkoppelt werden. Dies wurde im weiteren belegt durch eine Anzahl an Experimenten, in denen auf jeder der drei Ebenen der Kausalkette in den transgenen Tieren eingegriffen wurde. Deshalb wurden die TGF-beta überexprierenden Mäuse mit Telmisartan (einem AT1-Rezeptoranagonisten), TGF-beta-Antikörper und beta-Blockern behandelt und nachfolgend auf ihre beta-adrenerge Ansprechbarkeit untersucht. Die Untersuchungen belegen die Bedeutung von TGF-beta für die verminderte Ansprechbarkeit beta-adrenerger Rezeptoren im Rahmen einer druckinduzierten Myokardhypertrophie. Sie zeigen erstmals, das die Gabe von beta-Blockern TGF-beta induzierte funktionelle Veränderungen auf zellulärer Ebene korrigieren kann.
Kurzfassung auf Englisch: The following paper demonstrates the causal link between hypertrophy and contraction at the cellular level. In a first experimental model, adult ventricular rat cardiac muscle cells were isolated, and incubated for 24 hours with phenylephrine. Phenylephrine has a strong hypertrophic effect on cardiac muscle cells. It increases the rate of protein synthesis by activating protein kinase C and the PI 3 kinase / Akt signaling pathway. In addition, it causes phenotypic changes through stimulation of mitogen-activated kinases (p42 MAP). This paper examines the effect of chronic stimulation of alpha-adrenergic receptors on the contractile behaviour of adult rat cardiac muscle cells and examines the contribution made by the above signal transduction pathway through the use of specific pharmacological inhibition. Significant contractile dysfunction of the hypertrophied cardiac muscle cells was observed, although the cells exhibited an increased relaxation speed.

The transferability of these findings to cardiac muscle cells from hypertrophied hearts was then analysed using three different models. Firstly, cardiac muscle cells from transgenic mice expressing constitutively active Akt kinase in the myocard were isolated. This model is equivalent to hypertrophy without the recognisable phenotypic changes induced by MAP kinases. Secondly cardiomyocytes from spontaneously hypertensive rats were isolated. These animals in vivo show pressure induced myocardial hypertrophy, probably as a result of the activation of both the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin system. Phenotypic changes are likely. These cardiac muscle cells exhibit contractile dysfunction, which cannot be compensated for by more rapid relaxation and contraction speeds, whereas in the Akt expressing cardiac muscle cells functional compensation had taken place.

Thirdly, cardiomyocytes from transgenic mice overexpressing TGF-beta were isolated. These mice have a moderate myocardial hypertrophy, but no raised pressure load. TGF-beta is assumed to be the end point of an angiotensin II effect, which then contributes to myocardial hypertrophy as a result of altered beta;-adrenergic receptor coupling. In the model used here, it is possible to decouple this part of the postulated chain of cause and effect (angiotensin II – TGF-beta – beta-adrenergic receptors) from the individual effect of angiotensin II. This was further demonstrated by a series of experiments which interfered at each of the three stages of the chain of cause and effect in the transgenic animals. The TGF-beta overexpressing mice were treated with Telmisartan (an ATI receptor antagonist), TGF-beta antibodies and beta-blockers and subsequently examined for their beta-adrenergic responsiveness. These experiments demonstrate the significance of TGF-beta in reduced responsiveness of beta-adrenergic receptors in pressure induced myocardial hypertrophy. They show, for the first time, that the administration of beta-blockers can correct TGF-beta induced functional changes at the cellular level.