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Zytokin und Adhäsionsmolekülveränderungen im Serum bei an Multiple Sklerose erkrankten Patienten (RRMS und SPMS) ohne und unter Therapie mit Interferon-beta 1a und 1b

Frielinghaus, Pamela


Originalveröffentlichung: (2006) Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005
pdf-Format: Dokument 1.pdf (11.272 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Neurologie und Neurochirurgie - Neurologische Klinik
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-8359-5008-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.12.2005
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 09.03.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die Multiple Sklerose ist eine demyelinisierende Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems unklarer Ursache, bei der es zu neurologischen Ausfällen der Sensibilität, der Motorik, des Zerebrums und der Sehfunktion kommen kann. Der häufigste Verlauf ist die schubförmig remittierende Multiple Sklerose, die nach ein paar Jahren meist in die sekundär chronische Verlaufsform übergeht. Während Kortikosteroide der schnellen Rückbildung der Symptome im akuten Schub dienen, kann die nachweislich dosisabhängige Dauertherapie mit Interferon-beta erfolgen. Diese Therapie zeigte in mehreren großen Studien einen deutlichen
Rückgang der Schubfrequenz, der Schubdauer, der Krankheitsprogression und eine Verminderung der im MRT nachgewiesenen Läsionen des ZNS.


Trotz unklarer Ätiologie geht man heute von einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung aus, bei der es nach Aktivierung von T-Zellen in der Peripherie zu einer Penetration der reaktiv auf ZNS-Antigene wirkenden T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke kommt. Im ZNS angelangt, kommt es nach erneuter Aktivierung zu einer akuten Entzündungsreaktion, die zu
einer Demyelinisierung und einer axonalen Schädigung führt. An der Entzündung wesentlich mitbeteiligt sind hierbei der TNF-alpha, das IFN-gamma und die Matrixmetalloproteinasen.


Die in dieser Arbeit mittels ELISA gemessenen Immunparameter wurden bezüglich der Pathogenese der MS gezielt ausgewählt. Gemessen wurden die Adhäsionsmoleküle sICAM-1 und sVCAM-1, die nach der Invasion der T-Zellen ins ZNS von den Endothelzellen abgestoßen werden (shedding) und somit frei im Blut nachzuweisen sind. Weiterhin wurden die sTNFRezeptoren
(sTNF-RI und sTNF-RII), die die proinflammatorischen und zytotoxischen Effekte des TNF-alpha hemmen können, gemessen. In den Tiermodellen der EAE konnte die Gabe der TNF-Rezeptoren den Ausbruch der Erkrankung verhindern. Das im akuten Schub in höheren Konzentrationen vorkommende TNF-beta, welches die Expression der Adhäsionsmoleküle an den Endothelzellen hochregulieren kann, wurde ebenfalls bestimmt.


Zuletzt wurde der bislang in MS-Studien noch kaum geprüfte sIL-4R gemessen, der in hohen Konzentrationen das IL-4 neutralisieren kann und dadurch die IL-4 gesteuerte Hemmung des IFN-gamma vermindert. Die daraus resultierende erhöhte Konzentration von IFN-gamma kann die Produktion von aktivierten T-Zellen steigern.


In dieser Studie zeigten die MS-Patienten gegenüber dem Gesundenkollektiv erhöhte Werte für sIL-4R und verringerte Werte für sICAM-1, TNF-RI und TNF-RII. Bei den MS-Patienten mit schubförmig remittierendem Verlauf zeigte sich unter einjähriger Interferontherapie eine Zunahme von sVCAM-1 und TNF-RII sowie unter Betaferon zusätzlich eine Abnahme von sIL-
4R. Unter der zweijährigen Behandlung mit Betaferon setzte sich der Trend des sVCAM-1 und des TNF-RII fort, und es kam weiterhin zu einer Zunahme des sICAM-1. Auch im zweiten Jahr der Behandlung nahm die Konzentration des sIL-4R weiterhin ab. In beiden Therapiegruppen (Betaferon und Rebif) kam es im Verlauf unter Therapie zu einem Rückgang der Schubfrequenz
und der Schubdauer. Ein Unterschied zwischen der Wirksamkeit der Interferone konnte, nicht zuletzt wegen der unterschiedlichen Konzentrationen der Medikamente, in dieser Studie nicht
gesehen werden.


Eine starke Zunahme von sICAM-1 und sVCAM-1 unter Interferon zeigte eine Reduktion der Schübe. Weiterhin war das Auftreten von Schüben bei Konzentrationen des sIL-4R > 1000pg/ml, kurz vor Therapiebeginn (V0), signifikant erhöht.


In dieser Studie konnten scheinbar zwei Immunparameter gefunden werden, die vor Therapiebeginn einen Hinweis auf die individuelle Wirksamkeit des Interferons geben. Es konnten signifikant reduzierte Responderraten gegenüber IFN-beta bei sIL-4R Konzentrationen an V0 (Wert kurz vor Therapiebeginn) von > 1000 pg/ml und bei sVCAM-1 an V0 von > 1000
ng/ml gefunden werden. Ebenfalls waren die Responderraten für eine IFN-beta Therapie bei Patienten, die vor Therapiebeginn älter als 30 Jahre alt waren, deutlich herabgesetzt.
Kurzfassung auf Englisch: Multiple sclerosis is a demyelinating disease of the central nervous system of unknown cause. It may lead to a loss of sensitivity, motoric function, visual function and function of the cerebrum.


The most frequent type of multiple sclerosis is the relapsing remitting multiple sclerosis. After years, this type mostly turns into the secondary progressive type of multiple sclerosis. While corticosteroids lead to a fast remission of symptoms of an acute exacerbation, Interferon-beta is useful as a permanent drug for a dose dependent therapy. Many multicenter studies show that the frequency and the duration of relapses as well as the disease progression were significantly reduced under the therapy of Interferon-beta. Furthermore, MRI-scans show a reduction of white matter lesions in the central nervous system.


Even though the etiology of multiple sclerosis is unclear most scientists assume a T-cell mediated autoimmune disease. After activation of T-cells in the periphery, the T-cells penetrate through the blood-brain-barrier and have an effect on antigens of the central nervous system.


After a second activation in the central nervous system, the T-cells cause an acute inflammation reaction which leads to demyelination and to axonal damage. TNF-alpha, IFN-gamma and the matrixmetalloproteinase are beside others, important parts within the inflammation reaction.
The immune parameters of this treatise measured by ELISA were pecifically selected for the pathogenesis of multiple sclerosis. sICAM-1 and sVCAM-1, which were shed from the endothelial cells after the penetration of T-cells in the central nervous system, were measured as free circulating zytokines in the blood. Furthermore, sTNF-RI and sTNF-RII were measured as
an inhibitor of the proinflammatory and cytotoxic effects of TNF-alpha. The application of TNFreceptors to animals in EAE models prevented the exacerbation of the disease. TNF-beta, which was found in high concentrations during an acute exacerbation and which is known to increase
the expression of the adhesion molecules on endothelial cells, was also measured.


Lastly the sIL-4R, which so far was barely tested in multiple sclerosis studies, was measured. In high concentrations, it can neutralize IL-4, and can thereby reduce the inhibiting effect of IL-4 on IFN-gamma. This mechanism results in a higher concentration of IFN-gamma and therefore
increases the production of activated T-cells.


In this study the multiple sclerosis patients showed compared to the healthy group an increased concentration of sIL-4R and a lower concentration of sICAM-1, TNF-RI and TNR-RII. After one year of Interferon-beta therapy, the relapsing remitting multiple sclerosis patients presented an increase of sVCAM-1 and sTNF-RII, and under the therapy of Betaferon therapy they additionally presented a decrease of sIL-4R. After two years of therapy with Betaferon the increase of sVCAM-1 and sTNF-RII continued and furthermore a rise in sICAM-1 was noticed. The concentration of sIL-4R continued to decrease also in the second year. During the therapy, both groups (Rebif and Betaferon) presented a reduction of the frequency and the duration of relapses. No difference was observed in this study between the effectiveness of Betaferon or
Rebif, one reason might be the different concentration of drugs.


A strong increase in concentration of sICAM-1 and sVCAM-1 under the therapy of Interferonbeta resulted in a reduction of relapses. Furthermore, there was a significant increase in relapses if the patient concentration of sIL-4R just before the beginning of interferon therapy was higher or equal than 1000pg/ml.


It appears that this study revealed two immune parameters, that predict the individual effectiveness of the Interferon-beta before starting a therapy.


There were significantly reduced responder rates for interferon-beta when sIL-4R(V0) (V0= just before the beginning of the therapy) was greater or equal than 1000pg/ml and when sVCAM-1(V0) was greater or equal than 1000ng/ml.


Patients who were older than 30 years before the beginning of the therapy had a reduced responder rate for an Interferon-beta therapy.