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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-26532
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2006/2653/


Einfluss des Transmethylierungshemmers 3-Deazaadenosin auf den Lipoprotein- und Homocysteinstoffwechsel von Apo E-Knockout Mäusen

Investigations on the anti-atherosclerotic effect of 3-Deazaadenosine on Apo E - deficient mice

Dominick, Marco


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Apo E-Knockout , 3-Deazaadenosin , Atherosklerose , Lipoprotein , Homocystein
Freie Schlagwörter (Englisch): atherosclerosis , 3-Deazaadenosine , Apo E - deficient mice, homocystein
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.01.2005
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 10.01.2006
Kurzfassung auf Deutsch: 3-Deazaadenosin (3-DZA), ein strukturelles Analogon des Adenosins, gilt als Inhibitor von Transmethylierungsreaktionen. Es konnte daher angenommen werden, dass 3-DZA über eine Hemmung des Enzyms S-Adenosylhomocysteinhydrolase (AHH) die Synthese von Homocystein aus S-Adenosylhomocystein wirksam beeinflussen kann. Darüber hinaus war auch ein hemmender Einfluss auf Transmethylierungsreaktionen des Phospholipidstoffwechsels, welche für die hepatische Synthese von Lipoproteinen wichtig sind, denkbar. Um den Mechanismus einer antiatherosklerotischen Wirkung von 3-DZA zu klären, wurden Apo E-Knockout Mäuse, die sehr früh eine Hypercholesterinämie und Atherosklerose entwickeln, als Modellsystem verwendet.


Die Versuchstiere wurden mit einer atherogenen Diät (Western-Diät) 12 oder 24 Wochen lang gefüttert. Die Parallelgruppen erhielten gleichzeitig 3-DZA. Nach dem Töten der Tiere wurde der Gehalt an Triglyceriden, Cholesterin und an den Phospholipiden Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin im Leberhomogenat bestimmt. Im Serum wurden die Konzentrationen an Triglyceriden, Cholesterin und Homocystein gemessen.

Die Ergebnisse zeigen, dass bei Apo E-Knockout Mäusen die atherogene Diät zu einer drastischen Erhöhung des Triglycerid- und Cholesteringehaltes in der Leber führt. Gleichzeitig kommt es zu einer deutlichen Erhöhung der Triglyceride und des Cholesterins im Serum.
Unter Therapie mit 3-DZA kann ein deutlicher Rückgang der Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie beobachtet werden, was sich besonders bei der Gruppe zeigt, welche 24 Wochen lang behandelt wurde. Darüber hinaus führt die Behandlung mit 3-DZA zu einer weniger stark ausgeprägten Triglycerid- und Cholesterineinlagerung in der Leber. Es fällt außerdem eine Verschiebung der hepatischen Phospholipidmethylierung, gemessen am Phosphatidylcholin/Phosphatidylethanolamin Verhältnis, auf. Damit steht für die Synthese hepatischer Lipoproteine und für den Einbau von Phospholipiden in die Hülle der Vesikel weniger Phosphatidylcholin zur Verfügung. 3-DZA scheint also sowohl die hepatische Lipoproteinsynthese bzw. –ablagerung als auch die Freisetzung von Lipoproteinvesikeln ins Blut zu beeinflussen. Ein weiterer wichtiger Einfluss der 3-DZA-Therapie ist der deutlich gesenkte Homocysteinspiegel im Serum.


Planimetrische Untersuchungen der Aorta der Apolipoprotein E-Knockout Mäuse (Medizinische Klinik I, Abteilung für Kardiologie am Uniklinikum Gießen, Arbeitsgruppe Haberbosch) zeigen eine deutliche Reduktion der Plaquefläche und –anzahl unter 3-DZA-Therapie. 3-DZA kann also sowohl über eine deutliche Reduzierung des Homocysteins und eine gleichzeitige Senkung des Triglycerid- und Cholesterinspiegels im Blut einen wirksamen therapeutischen Langzeiteffekt als antiatherogenes Medikament ausüben. Neben diesem günstigen Einfluss auf Homocystein-, Triglycerid- und Cholesterinstoffwechsel spielt auch noch eine hemmende Wirkung von 3-DZA auf die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen, wie ICAM-1 und VCAM-1, eine bedeutende Rolle (Medizinische Klinik I, Abteilung für Kardiologie am Uniklinikum Gießen, Arbeitsgruppe Haberbosch). Eine verminderte Expression dieser Adhäsionsmoleküle führt wahrscheinlich über eine Reduzierung der Adhäsion und Infiltration von Entzündungszellen am Gefäßendothel zu einer Potenzierung des antiatherogenen Effektes von 3-DZA.
Kurzfassung auf Englisch: 3-Deazaadenosine (3-DZA), a structural analogue of adenosine, has been identified as an anti-inflammatory drug inhibiting monocyte chemotaxis and phagocytosis. As recently reported 3-DZA completely prevented fatty streak formation and inhibited the expression of endothelial VCAM-1 and ICAM-1 in C57BL/6J mice placed on an atherogenic diet. In the presence of the drug monocyte adhesion and infiltration as well as neointima formation in the proximal ascending aorta were completely blocked. Therefore 3-DZA has been expected as a novel pharmacological approach in the prevention and treatment of atheriosclerosis.


In order to gain more insight into the mechanism underlying the potent anti- atherosclerotic effect of the agent, Apo E-knockout mice which are qualified for the development of premature hypercholesterolemia and atheriosclerosis were used as an atherosclerotic model. The animals were placed on an atherogenic diet for a period of 12 or 24 weeks without or with 3-DZA and hepatic triglyceride, cholesterol and phospholipid synthesis as well as serum triglyceride, cholesterol and homocysteine levels were analyzed.


The results show that Ingestion of an atherogenic diet over a time period of 12 or 24 weeks markedly increased the hepatic triglyceride and cholesterol content as well as total serum triglyceride and cholesterol levels. This was accompanied by a remarkable rise of blood homocysteine concentration. On the other hand, application of 3-DZA during the 12 or 24 weeks of atherogenic diet could depress hyperhomocysteinemia to about 36% and 40 %, respectively. Concomitantly, 3-DZA supplementation of the diet decreased significantly the hepatic methylation index as judged by the phosphatidylcholine (PC) phosphatidylethanolamine (PE) ratio. The hepatic cholesterol and triglyceride content as well as serum triglyceride and cholesterol levels were significantly reduced by 3-DZA application. Compared to the prompt influence of 3-DZA on transmethylation and homocysteine levels , the lowering effect of the agent on triglyceride as well as cholesterol levels in liver and blood was only relevant after the long term interval of treatment. It is suggested therefore, that inhibition of homocysteine synthesis mediated by 3-DZA is one of the first events in the anti-atherosclerotic action of the drug.


In regard to its anti-proliferative effect on endothelial cells mediated by the inhibitory action on endothelial VCAM-1 and ICAM-1 expression 3-DZA (Medizinische Klinik I, Abteilung für Kardiologie Uniklinikum Gießen, Arbeitsgruppe Haberbosch) may represent a multifunctional agent in the prevention of premature atheriosclerotic lesions.