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Einfluss selektiver und nicht-selektiver Inhibition der Stickstoff (NO) - Synthasen auf Makro- und Mikrozirkulation in einem experimentellen Modell des septischen Schocks

Maring, Daniel


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Freie Schlagwörter (Deutsch): sepsis , NO-Synthasen , iNOS Schock , Mikrozirkulation
Freie Schlagwörter (Englisch): sepsis , septic shock , NO-Synthase , iNOS
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinische Klinik und Poliklinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 15.12.2005
Kurzfassung auf Deutsch: Die Sepsis und der septische Schock stellen im klinischen Alltag nach wie vor einen großen Anteil an der Gesamtmortalität hospitalisierter Patienten. Gegenwärtig existieren nur unbefriedigende Therapieoptionen, welche mit großen Problemen behaftet sind. Um die Hämodynamik und eine ausreichende Organperfusion zu erhalten, muss häufig unter anderem auf die Verabreichung großer Flüssigkeitsvolumina und die Katecholamin-Gabe zurückgegriffen werden. Dabei kommt es zu einer weiteren Verstärkung von Mikrozirkulationsstörungen insbesondere im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin ist das septische Krankheitsgeschehen in der Regel mit einer Anzahl metabolischer Störungen verbunden. Es kommt unter anderem zu einer Erhöhung der Plasmalaktatkonzentration, zur Entstehung einer metabolischen Azidose und einer vermehrten Bildung von Stickstoffmonoxid. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell etabliert, welches es gestattet, den Stellenwert unterschiedlicher Therapieregime sowohl auf makro- als auch auf mikrozirkulatorischer Ebene im septischen Schock miteinander zu vergleichen und deren Auswirkungen auf den Säure-Basen-Haushalt zu beurteilen. Somit konnte der Stellenwert der verschiedenen therapeutischen Maßnahmen unter kontinuierlicher Registrierung der Messparameter in vivo beobachtet werden. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue therapeutische Alternativen bei der Behandlung des septischen Schocks zu entwickeln. Dabei konnten die besondere Bedeutung von Stickstoffmonoxid im Rahmen des septischen Krankheitsgeschehens und der Stellenwert der selektiven Hemmung der induzierbaren NO-Synthase gegenüber der Volumen- bzw. der Katecholamin-Gabe sowie der nicht-selektiven NOS-Inhibition dargestellt werden. Eine zentrale Fragestellung war die Wiederherstellung adäquater systemischer Blutdrücke unter Erhalt einer ausreichenden Mikrozirkulation, gemessen in der ilealen Mucosa.


In Übereinstimmung mit vorangegangenen Studien zeigten sich auch in der vorliegenden Arbeit die besten Ergebnisse unter selektiver Hemmung der induzierbaren NO-Synthase, welche mit dem selektiven iNOS-Inhibitor 1400W durchgeführt wurde. Diese Substanz vermochte es, den Blutdruck ähnlich wie der nicht-selektive NOS-Inhibitor L-NMMA oder Katecholamine wiederherzustellen. Weiterhin zeigte 1400W bei der Messung der ilealen Hämoglobin-Oxygenierung Werte, die denen der Volumen-Behandlung von allen Behandlungsgruppen am nächsten kamen. Es zeigte sich kein verstärktes Vorkommen niedrig oxygenierter Areale, wie dies im besonderen unter der Therapie mit Katecholaminen zu beobachten war, sondern eine allgemeine Verteilung der HbO2-Werte ähnlich der Volumen-behandelten Tiere. Die iNOS-Hemmung führte auch zu keiner weiteren Laktatbildung oder einem wesentlichen Fortschreiten der metabolischen Azidose. Dass die gesteigerte NO-Produktion größtenteils der iNOS zugeschrieben werden kann, zeigte auch die Tatsache, dass es unter der Therapie mit dem selektiven iNOS-Inhibitor 1400 W zu einer Abnahme der Plasma-Nitrit- und Nitrat-Spiegel kam, ähnlich der durch L-NMMA. Relevante Einflüsse auf den rechtsventrikulären Druck konnten in keiner der Therapiegruppen gefunden werden.

Insgesamt stellt sich die selektive iNOS-Inhibition im vorliegenden Modell somit als die vorteilhafteste Therapieoption dar und könnte sich in Zukunft als ein nützliches Instrument der Therapie des septischen Schocks erweisen.
Kurzfassung auf Englisch: Sepsis and septic shock still represent a large share of the cumulative mortality in clinical daily routine. To date, therapeutic options are limited by unwanted side effects. In order to restore a sufficient organ perfusion large amounts of volume have to be replaced. In addition adrenergic agents, particulary norepinephrine, are given to maintain adequate blood pressure. As a result of this therapy an increase of disturbances of the microcirculation especially in the mucosa of the bowel can be observed. Furthermore, septic shock contributes to a wide range of metabolic disturbances, such as an increase of plasma lactate concentration, development of metabolic acidosis and enhanced formation of nitric oxide. In the present study, a model to examine different therapeutic regiments including the investigation of the macro- and microcirculation during septic shock has been developed. It was possible to compare these therapy options and to estimate theirs effects on metabolic regulation.

Increased production of nitric oxide has been previously shown to play an important role in the development of vasodilatation during septic shock. It was possible to demonstrate the relevance of a selective inhibition of NO-synthase in contrast to volume replacement on the one hand and a treatment with epinephrine or non-selective inhibition of NO-synthase on the other hand. The interest of the present work was focused on the recovery of sufficient systemic blood pressure under preservation of adequate tissue oxygenation in the mucosa of the bowel.

In agreement with previous studies best results could be observed with a selective inhibition of an inducible nitric oxide synthase. This inhibition was accomplished by the selective iNOS inhibitor 1400 W. Application of this agent was equally effective in restoring blood pressure as the non-selective nitric oxide synthase inhibition with L-NMMA or norepinephrine. Moreover, the iNOS inhibitor 1400 W was able to cause tissue oxygenation in an ileum mucosal layer which was similar to the effect of a saline infusion. Furthermore, there was no evidence of increased occurrence of low oxygenated areas as observed after norepinephrine treatment. However, distribution of HbO2 in animals treated with 1400 W was similar to that in animals treated with saline infusion only. Selective iNOS-inhibition did not result in increased acidosis and lactate formation. It could be hypothesized that the high levels of NO produced during septic shock may be caused by iNOS itself, since a decrease of plasma nitrite and nitrate levels in animals treated with 1400 W was similar to that observed with the use of the non-selective nitric oxide synthase inhibitor L-NMMA. No significant influences in right ventricular systolic pressures occurred under any therapeutic regiment.

In conclusion use of selective iNOS-inhibition in this model of septic shock enabled us to investigate the most beneficial effects of several therapy options. In the future, selective iNOS-inhibition may become an interesting tool to treat septic shock restoring a stabilization of blood pressure while avoiding the deterioration of the intestinal mucosal oxygenation.