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Diabetische Neuropathie im Tiermodell : Elektrophysiologische und morphologische Untersuchungen unter Therapie mit einem neuen Aldosereduktasehemmer

Riege, Karsten


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Neuropathie , Diabetes mellitus , Nervenleitgeschwindigkeit
Freie Schlagwörter (Englisch): neuropathology , mean conduction velocity , diabetes mellitus
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik und Poliklinik III, Zentrum für Innere Medizin
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.12.2004
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 10.01.2005
Kurzfassung auf Deutsch: Über die Pathophysiologie, der durch Diabetes mellitus
bedingten Komplikationen herrscht immer noch weitgehend
Unklarheit. Es gibt allerdings Hinweise, dass der Polyol-
Stoffwechsel mit den daraus entstehenden Metaboliten Sorbitol
und Fructose, einen entscheidenden Einfluss auf die
Entstehung der Polyneuropathie hatten. Das entscheidende
Enzym in diesem Polyol-Stoffwechsel ist die Aldose-
Reduktase, welche in fast allen Geweben, in denen
Langzeitkomplikationen des Diabetes eine Rolle spielen,
vorkommt. So liegt es nahe dieses Enzym gezielt zu hemmen,
um eine deutliche Verringerung, der die Gewebe schädigenden
Stoffe zu erreichen. Die Substanz CP 73,880 ist ein Nicht-
Kompetetiver Hemmer des Aldose-Reduktase. In vorab
stattfindenden Experimenten hat sich gezeigt, das CP 73,880
die Akkumulation des hauptsächlich die Nerven schädigenden
Substanz, Sorbitol, hemmen kann.

Das Ziel dieser Arbeit ist die Effektivität einer Therapie mit
CP73,880 am Beispiel der Messung der
Nervenleitgeschwindigkeit im Nervus ischiadicus, der durch
Streptozotocin diabetisch gemachten Ratten, zu zeigen. Zu
diesem Zweck wurden mehrere Tiergruppen gebildet, um die
Auswirkungen der Therapie sowohl über eine kurze, als auch
über einen langen Zeitraum, sowie auch mit verschiedenen
zusätzlichen Therapieformen zu prüfen.

Es ist deutlich zu erkennen, das es Unterschiede in den
Basalwerten der durchschnittlichen Nervenleitgeschwindigkeit
von Versuchsbeginn an gibt. Dies macht die Vergleichbarkeit
der Daten schwierig. Interessanterweise starben weniger Tiere
nach Streptozotocin-Injektion in der Gruppe, die mit CP 73,880
behandelt wurden, im Vergleich zu den Tieren, die mit Insulin
behandelt wurden oder ohne jede Therapie blieben. Auch
erschien die Steigerung der durchschnittlichen
Nervenleitgeschwindigkeiten der Gruppe, die nach einem
therapeutischen Intervall mit CP 73,880 behandelt worden
waren, Hinweise zu geben auf die Wirksamkeit des
Medikamentes.

Unterschiede in den Basisausgangswerten sowie die hohe
Sterblichkeit der Tiere machen es schwierig, diese
Beobachtung statistisch einwandfrei zu belegen.
Eventuell spielt es auch eine nicht zu unterschätzende Rolle,
das speziell die Tiere, die überlebt haben, auch eine hohe
Resistenz gegenüber der Schädigung von Sorbitol gezeigt
haben.

An den Grundgedanken dieser Studie ändert dies jedoch
nichts. Es bleibt ein auf jeden Fall weiter zu verfolgender
Ansatz, die Wirkung von neuen Medikamenten, die den Polyol-
Stoffwechsel betreffen, auf diese Art nachzuweisen.
Kurzfassung auf Englisch: There are still great deal of open questions about the
pathophysiologi of the complications caused by diabetes
mellitus. There is, however, basis for the assumption that
polyol metabolism, which forms the metabolites, sorbitol and
fructose, has a decisive influence on the development of
polyneuropathi. The decive enzyme of the polyol path way ist
aldose-reductase, found in almost all tissue in which long term
diabetes complications play a role. Therefore it seems justified
to focus attention on this enzym in order to achieve marked
reduction of the substance detrimental to the tissue.

The substance CP 73,880 is a non-competative suppressor of
aldose-reductase. Pre-experimental tests have shown that
CP 73,880 can stop the accumulation of the substance,
sorbitol, which above all damage the nerves.
The aim of this study is to show the effectiveness of a therapy
with CP 73,880 exemplified by measuring the nerv conduction
velocity in the nervus ischiadicus of rats made diabetic by
injecting in them with streptozotocin. For the purpose several
groups of animals were formed in order to test the effects of
the therapy over a short and long period as well as with various
additional forms of therapy.

It is quite clear that there are difference in the base counts from
the beginning of the experiments which makes it difficult to
compare data. Interestingly enough, fewer rats in the group
which was treatet with CP 73,880 died after being injected with
streptozotocin compared to the rats which were treated with
insulin or those that had no therapy.
Also it seems that the increase of the average conduction
velocity in the group which was treated with CP 73,880 after an
interval without any therapy gives a sign of the power of the
now medication.

It is difficult to support these observations by statistical
evidence proved beyond doubt on account of the varying basic
starting counts and the high mortality of the rats.
Another point which should be taken into consideration is that
especially the animals which survived showed a strong
redistance to the damage done by sorbitol.

However it does not change the basic principle of the study.
This attempt at proving the effects of new medication affecting
polyol medabolism is at all events worth following up.