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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-16708
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2004/1670/


Vergleichende Analyse der Expression von Resistenzproteinen und deren Funktionalität an multizellulären Tumorsphäroiden unterschiedlichen Ursprungs

Hoffmann, Edda


Originalveröffentlichung: (2004) Wettenberg : VVB Laufersweiler 2004
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.600 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie und Zentrum für Physiologie und Pathophysiologie der Universität zu Köln
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-89687-695-3
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.08.2004
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 17.09.2004
Kurzfassung auf Deutsch: Krebserkrankungen gehören immer noch zu den Krankheiten mit einer sehr hohen Mortalitätsrate. Obwohl auf diesem Gebiet weiterhin sehr viel geforscht wird, ergeben sich hier einige Schwierigkeiten in der Behandlung. Eines der größten Probleme ist das Phänomen der Chemotherapeutika-Resistenz. Diese sogenannte MDR von Tumorzellen basiert auf einer Serie verschiedener Mechanismen. Am häufigsten ist eine Überexpression von MDR-Transportern wie P-Glykoprotein, MRP oder LRP verantwortlich für das Entstehen einer MDR.


An Tumorsphäroiden von drei unterschiedlichen Zelllinien (Prostatakarzinom Zelllinie DU-145, Lungen-Adenokarzinom Zelllinie A-549, transfizierte Prostatakarzinom Zelllinie DU-Nox) wurde gezeigt, dass sich die Expression der MDR-Proteine mit dem Alter und dem Größenwachstum der Tumorsphäroide verändert. Das Expressionsmuster der MDR-Proteine unterscheidet sich fundamental in Zelllinien verschiedener Herkunft.


Zudem veränderte sich die MDR-Expression mit dem Proliferationsstatus der Zellen im drei-dimensionalen Gewebe. Im Vergleich wies die mit Nox1, einem Bestandteil der NADPH-Oxidase, transfizierte Zelllinie DU-Nox eine wesentlich höhere Expression der MDR-Proteine MRP und LRP auf als die Zelllinie DU-145 selbst. Im Gegensatz dazu hatte die erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Intermediaten einen inversen Effekt auf die Expression von P-Gp. Dies wurde auch durch den Einsatz von Radikalfängern wie α-Tocopherol und Vitamin C bewiesen, die zu einer höheren Expression von P-Gp in MTS von DU-Nox führten.


Die Verwendung von P-Gp-spezifischen revertierenden Substanzen PGP 4008, Reversin 121, Cyclosporin A und PSC 833 war bei mittleren MTS in der Zelllinie DU-145, die eine hohe P-Gp Expression besitzt, am effektivsten. Die MRP-spezifischen revertierenden Substanzen MK 571 und Probenecid wirkten unabhängig vom Expressionsstatus des MDR-Proteins. Für LRP gibt es bisher noch keine spezifische revertierende Substanz.


Die Behandlung mit Chemotherapeutika und revertierenden Substanzen muss individuell an den spezifischen Tumor, seine „persönliche“ MDR-Expression und seinen Proliferationsstatus adaptiert werden. Auf diesen Prinzipien basiert eine prä-therapeutische Resistenz-Analyse.

Kurzfassung auf Englisch: Until today cancer has been an illness with a high mortality rate. Even though a lot of research in this field has been done, there are difficulties in cancer treatment. One of the biggest problems is the phenomenon of chemotherapeutic resistance. This so called multidrug resistance (MDR) of tumor cells is based on a series of different mechanisms. Most often the development of MDR is due to an overexpression of multidrug transporters such as p-glycoprotein, MRP or LRP.


Experiments with tumor spheroids of three different cell lines (prostate carcinoma cell line DU-145, lung adenocarcinoma cell line A-549, transfected prostate carcinoma cell line DU-Nox) showed, that the expression of MDR-proteins changes with age and growth of tumor spheroids. The pattern of expression varies fundamentally in cell lines of different origin.


The pattern of expression of MDR-proteins also changes with the status of proliferation in the three-dimensional tissue. The cell line DU-Nox, transfected with Nox1, a component of the NADPH-Oxidase, had a very high expression of the MDR-proteins MRP and LRP compared to the cell line DU-145. In contrast to this a high production of reactive oxygen species had an inverse effect on the expression of P-gp. This was also proven by the use of free radical scavengers, such as α-tocopherol and vitamin c, which contributed to a higher expression of P-gp in MTS of DU-Nox.


The use of specific P-gp reversal substances PGP 4008, Reversin 121, Cyclosporin A and PSC 833 was most effective in middle aged spheroids of cell line DU-145, that have a high expression of P-gp. The specific MRP reversal substances MK 571 and Probenecid worked independent of the status of expression of this MDR-protein. Until now there is no specific reversal substance for LRP.


A cancer-treatment with chemotherapeutics and reversal substances must be adapted individually to the specific tumor, its MDR expression and its status of proliferation. On these principles a pre-therapeutic analysis of resistance is based.