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Einfluss einer Calpaininhibition auf die Störung der pulmonalvaskulären Permeabilität nach intravasaler Aktivierung von Granulozyten : Experimentelle Untersuchungen am Modell der isoliert ventilierten und perfundierten Kaninchenlunge

Maybauer, Marc Oliver


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Freie Schlagwörter (Deutsch): ARDS , Calpain , Elastase , Histamin , Tiermodell , Lungenödem
Freie Schlagwörter (Englisch): Acute Respiratory Distress Syndrome , Animal model , ARDS , Calpain
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik I, Klinische Pathophysiologie und Experimentelle Medizin
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.07.2004
Erstellungsjahr: 2003
Publikationsdatum: 02.09.2004
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von Calpaininhibitoren auf die Ca2+-
abhängige Protease Calpain I sowie deren Einfluss auf die Störung der pulmonalvaskulären
Permeabilität nach intravasaler Aktivierung von Granulozyten zu
untersuchen. Die hierfür operativ isolierten Kaninchenlungen wurden mit einem
Krebs-Henseleit-Hydroxyäthylstärke-Puffer, bei einem Flow von 200 ml/min
perfundiert und mit einer Starling-Pumpe ventiliert. Mittels einer elektronischen
Wägezelle wurden Veränderungen des Lungengewichtes aufgezeichnet, um
damit pulmonalvaskuläre Permeabilitätsstörungen zu erfassen. Nach Einbringen
eines Pulmonaliskatheters war es möglich, Veränderungen im Lungengefäßwiderstand
in Form des pulmonalarteriellen Druckes zu registrieren. Durch
Percoll-Dichtegradientenzentrifugation wurden humane Granulozyten isoliert und
nach einer steady-state-Phase von 15 min am Versuchsbeginn zum Zeitpunkt
t = 0 injiziert. Die Granulozyten waren zuvor für die Dauer von 60 min bei
Raumtemperatur mit hitzeaggregiertem Immunglobulin G (IgG*) als Stimulus
inkubiert worden. Pro Versuch wurden zwischen 250 und 300 • 106 Granulozyten
appliziert.

Etwa 60 min nach Injektion der vorstimulierten PMN in die pulmonale Zirkulation
entwickelte sich in der nicht-inhibierten Kontrollgruppe ein Lungengewichtsanstieg
als Ausdruck eines interstitiellen Lungenödems. Im Versuchsverlauf
wurden aus dem Perfusat zu definierten Zeitpunkten Proben entnommen, aus
denen die Konzentration von PMN-Elastase und Histamin bestimmt wurde (Abb.
3 und 4). Bei gleichbleibendem pulmonalarteriellem Druck (Abb. 2) stiegen in der
nicht-inhibierten Kontrollgruppe die Werte von PMN-Elastase, Histamin und
Lungengewicht an (Abb. 1). Diese Zunahme des Lungengewichtes ist aufgrund
des konstanten PAP-Wertes kein Ausdruck eines erhöhten Filtrationsdruckes,
sondern vielmehr auf die Freisetzung von Proteasen und deren Wirkung auf die
pulmonale Strombahn zurückzuführen.

Im Gegensatz zu dem oben beschriebenen Versuchsablauf, wie er für die nichtinhibierte
Kontrollgruppe typisch ist, zeigte sich in den Versuchsreihen unter
Zugabe der Calpaininhibitoren A-705239 und A-705253 eine hochsignifikante
Reduktion sowohl der Lungengewichtszunahme als auch der Elastase- und
Histaminfreisetzung. Beide Calpaininhibitoren sind in der Lage, die Entwicklung
eines Lungenödems stark zu verlangsamen sowie die Elastase- und Histaminfreisetzung
zu reduzieren. Hieraus lassen sich Ansatzpunkte für weitere
zukünftige Untersuchungen finden. Durch weitere Studien an isolierten Zellen
oder Blutproben lassen sich unter Zugabe von spezifischen Elastaseinhibitoren
und Calpaininhibitoren neue Erkenntnisse darüber erlangen, wie spezifisch diese
die Elastasefreisetzung blockieren, sich als Histamin-Antagonisten bewähren und
welche Effekte nur auf Calpaine zurückzuführen sind.