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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-16086
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2004/1608/


Diätinduzierte und temperaturabhängige Störungen im Leptinsystem von C57Bl/6J-Mäusen

Steinbrück-Poulet, Alexandra


Originalveröffentlichung: (2004) Wettenberg : VVB Laufersweiler 2004
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.497 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie und Max-Planck-Institut für physiologische und klinische Forschung, W.G. Kerckhoff-Institut, Bad Nauheim
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-89687-684-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.06.2004
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 16.07.2004
Kurzfassung auf Deutsch: In Anbetracht der bekannten Leptinwirkung auf den Körperfettgehalt bei Nagetieren unter standardisierten Laborbedingungen (d.h. bei normalen Haltungstemperaturen zwischen 22 und 24°C und ausschließlichem Zugang zu fettarmer, kohlenhydrat- und ballaststoffreicher Nahrung) stellt sich die Frage, ob dieser Effekt auch unter für den Menschen relevanten Umweltfaktoren auftritt. Gegenstand der vorliegenden Studie ist daher die Untersuchung am Beispiel der C57Bl/6J-Maus, ob und in wieweit es zu einer Modifikation der Leptinwirkung bei Thermoneutralität bzw. bei periodischem Zugang zu hochkalorischer Zusatznahrung kommt, d.h. bei zwei der für den modernen Menschen charakteristischen Umweltunterschieden zum üblichen Tiermodell. Um Interaktionen zwischen der Umgebungstemperatur und dem hochkalorischen Zusatzfutter zu vermeiden, wurden die beiden Faktoren getrennt voneinander untersucht.

Aufgrund widersprüchlicher Literaturangaben erfolgte vor Beginn der Leptinbehandlungen die Ermittlung der Thermoneutralzone (=TNZ) des für die Untersuchung verwendeten C57Bl/6J-Stammes, wobei im Unterschied zu bisherigen Untersuchungen erstmalig der Begriff der 24-h-TNZ eingeführt wurde, um die Zone des minimalem thermoregulatorischen Energieaufwand bei Langzeituntersuchungen zu ermitteln. Dabei wurden bei den jeweils über mehrere Tage getesteten Ta - vor allem bei der Bestimmung der oberen kritischen Temperatur - neben der Stoffwechselrate (MR) auch andere physiologische Größen berücksichtigt. Anhand von Auswertungen des Verlaufes von Körpermasse und Futteraufnahme sowie minimaler und maximaler MR wurde somit 34°C als eine Ta ermittelt, die sowohl in der 24-h-TNZ von Tieren mit ad libitum als auch mit limitiertem Futterzugang liegt.

Bei der Durchführung von zehntägigen Leptinbehandlungen bei 34°C stand die Modifikation der Körperzusammensetzung aufgrund der Beeinflussung von Energiezufuhr und Energiedissipation während ad libitum und limitierter Fütterung im Vordergrund. Die unter thermoneutralen Bedingungen ermittelten Leptineffekte wurden mit Ergebnissen aus analog durchgeführten Untersuchungen bei 24°C (Döring 2000) verglichen, um die die Stärke der Reaktion bestimmenden Faktoren einzugrenzen. Dabei zeigte sich, dass die Vermittlung der Leptinwirkung auf den Körperfettgehalt bei Nagetieren unter thermoneutralen Bedingungen ebenso wie unter normalen Haltungstemperaturen in Abhängigkeit von der momentanen Stoffwechsellage entweder über eine Steigerung der Energieabgabe (limitierter Futterzugang) oder über eine Reduktion der Energieaufnahme (ad libitum Fütterung) erfolgen kann. Einen interessanten Erstbefund stellte dabei die bei den behandelten Tieren mit limitiertem Futterzugang auftretende leichte, jedoch signifikante Erhöhung der MR unter thermoneutralen Bedingungen dar, die auf einer Verschiebung der MR aus dem Bereich niedriger in den Bereich mittlerer Stoffwechselraten beruht. Dies weist darauf hin, dass Leptin auch unter thermoneutralen Bedingungen und in Abwesenheit torporartiger Zustände der mit einer Nahrungslimitierung einhergehenden Stoffwechselsenkung entgegenwirken kann, im Hinblick auf die menschlichen Lebensbedingungen ein sehr wichtiger Hinweis. Nur bei Tieren mit ad libitum Futterzugang erschien die leptinbedingte Reduktion der Körperfettmasse bei 34°C schwächer als bei Kältebelastung (24°C), wobei ein Vergleich der Ergebnisse verschiedener Studien, insbesondere bei noch geringer N-Zahl unter dem Gesichtspunkt von Versuchsgruppenunterschieden mit entsprechender Vorsicht zu interpretieren ist.

Weiterhin wurde die Ausprägung einer diätinduzierten Adipositas in Abhängigkeit von periodischer Fütterung sensorisch attraktiver hochkalorischer Zusatznahrung untersucht, die neben der faserreichen, wenig energiedichten Standard-Nagetierdiät angeboten wurde. Dabei wurde der C57Bl/6J-Inzuchtstamm aufgrund seiner Neigung zur Ausprägung einer diätinduzierten Adipositas verwendet. Neben dem Zusammenhang zwischen der Leptinresponsivität und der Dauer des Angebotes hochkalorischen Zusatzfutters wurden weitere, die Modifikation der Leptinresponsivität beeinflussende Faktoren - wie die Körpermasse und die Gesamtenergieaufnahme - in die Auswertung mit einbezogen. Dabei zeigt sich ein signifikanter Einfluss sowohl der Dauer der akuten Fütterungsperiode als auch der Gesamtdauer des Angebotes eines Zusatzfutters. Dabei ließen sich individuelle Unterschiede in der Körpermasse nachweisen, die in einem isogenen Stamm vorwiegend den Einfluss epigenetischer Faktoren widerspiegeln.

Die vorliegenden Ergebnisse belegen klar die Beeinflussung der Leptinresponsivität durch die beiden untersuchten Faktoren, thermoneutrale Bedingungen und Zugang zu hochkalorischem Zusatzfutter, die in Bezug auf die Lebensbedingungen von Menschen der westlichen Industriestaaten sowie deren Haustieren wesentlich erscheinen. Sie zeigen folglich die Grenzen der Übertragbarkeit von Ergebnissen der tierexperimentellen Leptinforschung unter üblichen Haltungsbedingungen sowie deren Konsequenzen zur Vermeidung von Adipositas auf.
Kurzfassung auf Englisch: The well-known effects of leptin treatment in rodents have mostly been observed under standard laboratory conditions (ambient temperature 20-24°C and with chow as food, i.e. low-fat and high-fibre food). This raises the question, to which degree is it possible to extrapolate from these observations on humans living most of their time in thermoneutrality and having access to palatable, high-caloric food. The current study was designed to analyse modifications of leptin effects in rodents under the influence of “human-like” conditions, using the C57Bl/6J mouse strain as example. For this purpose animals were either studied in thermoneutral conditions or they were given periodically access to highly palatable, high-caloric food in addition to chow. In view of possible interactions between thermoneutrality and periodic access to high-caloric food both conditions were analysed separately.

Because information in the literature concerning the thermoneutral zone (TNZ) of mice are contradictory, its determination in the strain used was an important precondition. Different from previous investigations, long-term metabolic studies were carried out to determine a 24-h-TNZ as the condition of minimal thermoregulatory energy expenditure for the entire nycthemeral 24-h range. In approaching the TNZ various temperature conditions were tested for several days. Apart from measuring metabolic rate (MR), recordings of further physiological parameters, such as food intake and body mass, turned out to be important especially in determining the upper critical temperature. According to analyses of the changes of in body mass, in daily food intake and in the circadian minimum MR, as well as in the maximum MRof metabolic rate, an ambient temperature of 34°C was found to be situated within the limits of the 24-h-TNZ for the C57Bl/6J mice, both with free and limited access to chow.
After 10 days of leptin treatment, changes in body composition of mice having either free or limited access to chow at 34°C were compared with corresponding measurements obtained at 24°C (i.e. moderate cold exposure). This comparison permitted delineating the factors determining the mode and degree of leptin action. It is known for the standard laboratory conditions and has been confirmed in the present study for thermoneutral conditions, that leptin effects are mediated in different ways, depending on the state of metabolic activity: Energy expenditure is augmented, when it hads been reduced in food-restricted animals before the leptin treatment, or food intake is decreased in ad libitum (ad lib.) fed animals. In ad libitum. fed animals leptin-induced reduction of body fat seemed to be more weakly expressed at thermoneutrality than at standard laboratory conditions, but this results requires further confirmation by studying larger samples and by taking into account other potential causes for group differences. As an important new result of this study, a slight but significant enhancement of energy expenditure at thermoneutral conditions was disclosed in food-restricted animals, an. This observation is of great interest potential relevance for understanding the limits within which leptin might be effective in reducing body fat content in humans underin view of their prevailing human living conditions.

Under the conditions of offering periodically choice between chow and a high-caloric diet, body fat accumulation was studied in C57Bl/6J mice as a strain prone to develop diet-induced obesity. In this experimental design not only the correlation between leptin responsiveness and the duration and repetition of access to high-caloric food was analysed, but body mass and food intake were also incorporated in the analysis as parameters potentially influencing leptin responsiveness. The results have clearly shown that both the length of single periods of access to high-caloric food, as well as the entire duration of repeated periods of access, are relevant for the time course and degree of leptin resistance development. With regard to the development of body mass and fat content, temporary and repeated access to high-caloric food resulted in large individual variations which presumably reflect influences of epigenetic factors in the investigated strain considered as isogenic.

The results of the present study clearly document, for the condition of a rather homogeneous genetic background as it exists in the C57Bl/6J mouse strain, the dependence of leptin responsiveness on both factors investigated: 1, the state of thermoneutrality and 2, the availability of a high-caloric component in the freely chosen daily food supply. These two factors characterise the metabolically relevant conditions prevailing in western developed countries for humans as well as for their domestic animals. Thereby, the results shed light on the limits to be observed in obesity research in when attemptings to generalise from the metabolic conditions in animal models on those of humans in obesity research.