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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-14494
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2004/1449/


Stellenwert einer kombinierten Therapie von 5-HT3-Antagonisten und Alizaprid in der Behandlung von verzögertem Chemotherapie-induziertem Erbrechen

Rating of a Combined Therapy of 5-HT3 Antagonists and Alizaprid in the Treatment of Delayed Chemotherapy Induced Emesis

Haar, Ivonne Elisabeth


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Ondansetron , Alizaprid , Chemotherapie-induziertes Erbrechen , 5-HT3-Rezeptorantagonisten , verzögertes Erbrechen
Freie Schlagwörter (Englisch): ondansetron , chemotherapy induced emesis , 5-HT3 receptor antagonists , delayed emesis , dopamine antagonists
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.07.2003
Erstellungsjahr: 2003
Publikationsdatum: 23.03.2004
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund der Studie:

Obwohl 5-HT3-Rezeptorantagonisten gute Wirksamkeit zeigen in der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen in der akuten Phase nach cisplatinhaltiger Chemotherapie, konnte diese Kontrolle in der verzögerten Phase bisher nicht erreicht werden. Die vorliegende Studie sollte aufzeigen, ob es bei dem Zusatz eines 5-HT3-Antagonisten, in diesem Fall Ondansetron, zu dem Dopaminantagonisten Alizaprid zu einer Effektivitätssteigerung der antiemetischen Therapie in der verzögerten Phase kommt. Ein Teil der Studie widmet sich außerdem der Erforschung des Pathomechanismus des verzögerten Erbrechens.

Patienten und Methode:

In einer prospektiv randomisierten, placebo-kontrollierten Studie wurden 89 cisplatinhaltige Chemotherapiezyklen von Patientinnen mit histologisch gesichertem Ovarial- bzw. Tubenkarzinom anhand subjektiver und objektiver Parameter hinsichtlich des Auftretens von verzögerter Nausea und Emesis über 6 Tage untersucht. Für die akute Antiemese erhielten sie alle 8 mg Ondansetron und 8 mg Dexamethason und wurden nach 24 Stunden zu den folgenden Therapiegruppen randomisiert: 44 Patientinnen in Gruppe A erhielten jeweils 100 mg Alizaprid und Placebo an drei aufeinanderfolgenden Tagen 24 Stunden nach Chemotherapie, und 45 Patientinnen in Gruppe B erhielten stattdessen eine Kombination von 100 mg Alizaprid und 8 mg Ondansetron.

Der zweite Teil der Studie sollte helfen, den Pathomechanismus des verzögerten Erbrechens zu verstehen anhand der Messung möglicher Transmitter im Urin. Dies umfasste die Untersuchung von 20 Urinproben verschiedener Patientinnen auf die einzelnen Katecholamine und 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) als auch die Messung des Plasmacortisols dieser Patientinnen vor Beginn der Chemotherapie. Die Urinproben wurden an festgelegten Zeitpunkten vor und nach der Chemotherapie gesammelt, angesäuert auf pH 2-3 und dann im Labor bestimmt, wobei die Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin chromatographisch aufgetrennt wurden. Die Messwerte wurden als Konzentrationen jeweils auf Creatinin bezogen.

Ergebnisse:

Komplette Kontrolle von Übelkeit über den gesamten Zeitraum der verzögerten Phase war zwar prozentual höher in der Alizaprid/Ondansetron-Gruppe mit 45,5% verglichen mit 26,8% in der Alizaprid/Placebo-Gruppe. Dies war jedoch nicht signifikant (p = 0,113). Komplette Kontrolle von Emesis war auch nur tendenziell besser in der Alizaprid/Ondansetron-Gruppe an Tag 3 (86,4% verglichen mit 68,3%, p = 0,068). Über den gesamten Zeitraum der verzögerten Phase betrachtet waren 60% der Alizaprid/Ondansetron-Gruppe ohne Erbrechen, während das für 47,6% der Alizaprid/Placebo-Gruppe galt (p = 0,286). Von den Patientinnen, die kein Erbrechen in der verzögerten Phase erfuhren, waren 70,4% der Alizaprid/Ondansetron-Gruppe auch schon ohne Erbrechen in der akuten Phase. Das gleiche galt für 90% in der Alizaprid/Placebo-Gruppe (p = 0,154). Im Hinblick auf subjektive Beschwerden konnten nach Durchführung der Bonferoni-Korrektur keine Unterschiede zwischen den zwei Gruppen in der verzögerten Phase aufgewiesen werden. Die Nahrungsaufnahme war jedoch signifikant besser in der Alizaprid/Ondansetron-Gruppe an Tag 3 (p = 0,008).
Was schließlich die Urinuntersuchungen anging, ließ sich kein klarer Zusammenhang zwischen den Konzentrationen der einzelnen Katecholamine oder von 5-HIES bzw. Serotonin und der Inzidenz von verzögerter Nausea und Emesis aufweisen.

Schlussfolgerung:

Eine Effektivitätssteigerung mit der Kombination von Alizaprid und Ondansetron verglichen zu Alizaprid allein in der Kontrolle von verzögerter Nausea und Emesis konnte mit dieser Studie nicht nachgewiesen werden. Aufgrund der aufgezeigten Trends lässt sich evtl. schließen, dass Patienten mit schlechter Kontrolle der akuten Emesis möglicherweise von einer Fortsetzung der 5-HT3-Antagonisten-Therapie in der verzögerten Phase profitieren.
Kurzfassung auf Englisch: Background:

Although 5-HT3 receptor antagonists demonstrate efficacy in the control of acute cisplatin induced nausea and emesis this has not yet been achieved in the delayed phase. This study was performed to establish whether adding a 5-HT3 antagonist, in this case ondansetron, to the dopamine antagonist alizaprid leads to better efficacy of antiemetic therapy in the delayed phase. Part of the study also looks at the question of the underlying aetiology of delayed emesis.

Patients and method:

In this prospective, randomised placebo-controlled phase III study patients receiving cisplatin chemotherapy were questioned regarding adverse events as well as frequency and severity of nausea and vomiting for a period of 6 days. In total 89 separate courses of chemotherapy were evaluated. For the acute antiemetic therapy each patient received ondansetron 8 mg and dexamethasone 8 mg and then was randomised 24 hours after chemotherapy to one of the following groups: 44 patients in group A received alizaprid 100 mg as well as placebo on three subsequent days following chemotherapy whereas 45 patients in group B received a combination of alizaprid 100 mg and ondansetron 8 mg.

The second part of the study was performed to get a better understanding of the pathophysiology of delayed emesis by measuring possible transmitters in urine samples. This comprised measurements of 5-HIAA and the catecholamines adrenaline, noradrenaline and dopamine in urine samples of 20 patients as well as their plasma cortisol pre-chemotherapy. The urine samples were collected at specified times before and after chemotherapy, then acidified to pH 2-3 and measured in the laboratory. The measured values were referred to creatinine values in the urine in order to get their concentration levels.

Results:

Even though the rate of complete control of delayed nausea over the entire period was higher in the alizaprid/ondansetron group with 45.5% versus 26.8% in the alizaprid/placebo group this was not a significant difference (p = 0.113). There was also only a trend of improving complete protection from delayed emesis in the alizaprid/ ondansetron treatment arm on day 3 (86.4% vs. 68.3% in the placebo group, p = 0.068). Over the entire period of delayed emesis 60% of the alizaprid/ondansetron group were without emesis compared to 47.6% in the alizaprid/placebo group (p = 0.286). Looking at all patients with complete control of delayed emesis 70.4% of the alizaprid/ondansetron group were already without acute emesis whereas the same was true for 90% of the alizaprid/placebo group (p = 0.154). There was no difference in adverse events between the two treatment groups. However, appetite was significantly better in the alizaprid/ondansetron group on day 3 (p = 0.008).

Concerning the urine measurements no coherence between the concentrations of catecholamines or 5-HIAA and the incidence of delayed nausea and vomiting could be identified.

Conclusion:

No increased efficacy of the combination alizaprid and ondansetron compared to treatment with alizaprid alone for delayed nausea and vomiting could be demonstrated in this study. Possibly in view of trends shown patients with poor control of acute emesis might benefit from continuation of treatment with a 5-HT3 antagonist in the delayed phase.