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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-11743
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2003/1174/


Die kardiale Freisetzung von Parathyroidhormon-related Peptide (PTHrP)

Degenhardt, Heike


Originalveröffentlichung: (2003) Berlin : <a href=http://www.wiku-verlag.de/>WiKu-Verlag,</a> 2003 </TD>
pdf-Format: Dokument 1.pdf (256 KB)

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Freie Schlagwörter (Deutsch): PTHrP , kardiale Freisetzung
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Physiologie, eingereicht über das Institut für Veterinär-Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
ISBN / ISSN: 3-936749-94-9
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.02.2003
Erstellungsjahr: 2003
Publikationsdatum: 28.07.2003
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde die kardiale Freisetzung und die physiologische
Relevanz von Parathyroidhormone-related peptide (PTHrP) für die Koronardurchblutung
und Herzfunktion an kultivierten mikrovaskulären Endothelzellen der Ratte,
am Modell des isoliert perfundieren Rattenherzens und in vivo am Schwein untersucht.
Die Überprüfung der experimentell gewonnenen Ergebnisse bezüglich des
Freisetzungsmechanismus erfolgte anhand einer klinischen Studie bei Kindern mit
Atrialem Septumdefekt.

Bei PHTrP handelt es sich um ein nahezu ubiquitär im Körper gebildetes Peptidhormon,
welches neben anderen gefäßwirksamen Mediatoren u.a. in mikrovaskulären
und endokardialen Endothelzellen exprimiert wird und zusätzlich zu einer vasodilatierenden
auch eine positiv inotropen Wirkung besitzt. Sowohl der kardiale Freisetzungsmechanismus
von PTHrP als auch seine Rolle bezüglich der Koronardurchblutung
und Herzfunktion unter physiologischen bzw. pathophysiologischen Bedingungen
waren bisher weitestgehend ungeklärt.

Es konnte gezeigt werden, daß PTHrP von kardialen Endothelzellen freigesetzt wird
und diese Freisetzung NO-unabhängig erfolgt. Die Freisetzungsrate wird durch Änderungen
des auf die Gefäßwand einwirkenden Drucks moduliert. Auch unter ischämischen
Bedingungen war ein Anstieg der PTHrP-Freisetzung zu beobachten. Sowohl
für die mechano-sensitive als auch die Ischämie-bedingte Freisetzung ist ein
kalziumabhängiger Mechanismus verantwortlich. Die Antagonisierung des endogen
freigesetzten PTHrP hatte eine Erhöhung des Koronarwiderstandes bzw. postischämisch
eine verzögerte funktionelle Erholung der Herzfunktion zur Folge.

PTHrP ist somit neben NO, PGI2 und EDHF als ein wichtiger endothelial freigesetzter
Mediator mit vasodilatierender Wirkung anzusehen. Durch seine NO-unabhängige
Freisetzung wäre PTHrP beim Vorliegen einer postischämisch auftretenden
endothelialen Dysfunktion und somit einer verminderten NO-Freisetzung noch immer
in der Lage, den Koronarwiderstand zu senken. Somit könnte ihm eine wichtige Rolle
in der Kompensation der postischämisch auftretenden endothelialen Dysfunktion und
des häufig damit verbundenen Anstiegs des Gefäßwiderstandes zukommen. Zudem
scheint es durch seine direkte positiv inotrope Wirkung an der Wiederherstellung der
myokardialen Funktion nach einer Ischämie beteiligt zu sein.
Kurzfassung auf Englisch: In the present study the cardiac release and the physiological relevance of
Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) for the coronary blood flow and
function of the heart was explored. Experiments were performed in vitro on cultured
microvascular endothelial cells, saline perfused rat hearts or in vivo in anesthetized
pigs. The results concerning the mechanism of the PTHrP-release were verified by
means of a clinical trial of patients with atrial septal defect.

PTHrP is expressed in various mammalian tissues including microvascular and
endocardial endothelial cells. Beside its vasodilatatory effects PTHrP exerts positve
inotropic effects on cardiac myocytes. Both the mechanism of the cardiac release of
PTHrP and its importance for the regulation of the coronary blood flow and function
of the heart under physiological and pathophysiological conditions are not well
understood at the moment.

The present study shows that PTHrP is released from cardiac endothelial cells and
that this release is independent of the concentration of NO. The releaserate is
modulated by changes in pressure acting on the vascular wall. Under ischemic
conditions the release of PTHrP was increased as well. Both the mechano-sensitive
and the ischemic release of PTHrP depend on the concentration of intracellular
calcium. An antagonization of the endogenous released PTHrP resulted in an
increase in the coronary resistance respectively a delayed postischemic recovery of
heart function.

Therefore PTHrP is among NO, PGI2 and EDHF an important endothelial released
mediator with a vasodilatatory effect. Due to its NO-independent release PTHrP is
able to decrease the coronary resistance in presence of a postischemic endothelial
dysfunction and a decreased NO-release. Therefore PTHrP may act as an important
factor in the compensation of the postischemic endothelial dysfunction and increase
in the coronary resistance. Moreover PTHrP seems to be involved in the recovery of
the myocardial function after an ischemia due to its direct positive inotrope effect.