Giessener Elektronische Bibliothek

GEB - Giessener Elektronische Bibliothek

Hinweis zum Urheberrecht

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-10468
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2003/1046/


Verminderung der bFGF-vermittelten Endothelzellproliferation durch nikotininduzierte Reduktion des endothelialen Einwärtsgleichrichter Kaliumstromes

Scharbrodt, Wolfram


pdf-Format: Dokument 1.pdf (2.500 KB)

Bookmark bei Connotea Bookmark bei del.icio.us
Freie Schlagwörter (Deutsch): Endothel , Nikotin , Kaliumkanäle , Proliferation
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik I, Abteilung Kardiologie und Angiologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.02.2003
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 26.02.2003
Kurzfassung auf Deutsch: Einwärtsgleichrichter Kaliumkanäle (KIR-Kanäle) steuern mit ihren die Zelle dominierenden Ionenströmen das Ruhepotential der Endothelzellen. Über die Steuerung des Ruhepotentials haben sie auch einen wesentlichen Einfluß auf die intrazelluläre Calciumkonzentration und damit auf viele calciumabhängige Prozesse wie die Steuerung der Zellpermeabilität und die Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion. Es stellte sich die Frage, inwieweit dieser Kanal an der durch bFGF induzierten Endothelproliferation beteiligt ist. Von Interessse war auch, ob Nikotin als weitverbreitete Zivilisationsdroge das Verhalten der KIR-Kanäle und als Folge die bFGF-induzierte Zellproliferation stört. Als Modell wurden aus Nabelschnüren gewonnene Endothelzellen (Human Umbilical Cord Veinel Cells) verwendet und das Kanalverhalten mit der patch-clamp-Technik durch whole-cell Messungen ermittelt. Bei den elektrophysiologischen Messungen zeigten sich zwei Subtypen der Zellen. Bei der einen Zellgruppe kam es nach Perfusion mit 100 mmol Barium zum vollständigen Erliegen des Einwärtsstromes bei angelegten negativen Membranspannungen. Die zweite Gruppe zeigte einen Reststrom. Das Gleichgewichtspotential der ersten Zellgruppe lag dicht beim Kaliumgleichgewichtspotential, da diese Zellgruppe offenbar vom KIR-Kanal dominiert wird. Bei der zweiten Gruppe mit einem deutlich niedrigeren Gleichgewichtspotential muß neben den KIR-Strömen von einer großen Zahl weiterer Einwärtsströme ausgegangen werden. Chloridströme dürften in diesem Falle großen Anteil an den Einwärtsströmen haben. In weiteren elektrophysiologischen Messungen wurden lediglich die Zellen der ersten Gruppe untersucht. Die Perfusion der Zellen mit 50 ng/ml bFGF bewirkte einen signifikanten Anstieg des KIR-Stromes (n=18, p<0.01). Bei der simultanen Perfusion mit 50 ng/ml bFGF und 100 mmol Barium kam es zur vollständigen Blockade des KIR-Stromes. Die Perfusion der Zellen mit Nikotin der Konzentration 10-9 bis 10-5 mol/l ergab eine dosisabhängige Reduktion des KIR-Stromes mit einer ED50 von 10-7.2 mol/l Nikotin. Die simultan mit Nikotin der Konzentration 10-5 mol/l und bFGF der Konzentration 50 ng/ml perfundierten Zellen zeigten weiterhin eine signifikante Reduktion des KIR-Stromes (n=8, p<0.01). Im weiteren wurde die Bedeutung der durch bFGF hervorgerufenen Kanalaktivierung auf die Proliferationsrate der Endothelzellen untersucht. Die Zellen wurden mit bFGF und dem spezifischen KIR-Kanalblocker Barium oder bFGF und Nikotin inkubiert. Nach 7 Tagen zeigte sich sowohl bei Bariumkonzentrationen von 50 mmol/l und 100 mmol/l (n=5, p<0.01) als auch bei Nikotinkonzentrationen von 10-6 und 10-5 mol/l (n=8, p<0.01) eine Verminderung der Proliferationsrate. Direkt zytotoxische Effekte durch diese Sustanzen konnten weitestgehend ausgeschlossen werden. Die Messungen zeigen, daß offenbar die Aktivierung des KIR-Kanals ein notwendiger Schritt zur bFGF vermittelten Steigerung der Proliferationsrate ist. Nikotin vermindert in Konzentrationen, wie sie im Serum von Rauchern gefunden werden, die endotheliale Proliferationsrate und damit die Regenerationsfähigkeit geschädigter Gefäße. Zudem dürfte Nikotin auf direktem Wege durch Blockade des KIR-Kanals zu einer Störung der Calciumhaushaltes der Zellen aufgrund der Veränderung des Membranpotentials führen.