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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2002/884/


Modulation Bradykinin-induzierter Effekte in der pulmonalen Gefäßstrombahn durch Hemmung der NO-Synthase und Cyclooxygenase : Experimentelle Untersuchungen an der isolierten und perfundierten Kaninchenlunge

Strauf, Markus


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik I, Klinische Pathophysiologie und Experimentelle Medizin des Klinikums
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.10.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 05.12.2002
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Studie sollten am Modell der isolierten und perfundierten Kaninchenlunge die bisher noch nicht genau bekannten
Effekte von Bradykinin und seiner Autakoide Stickstoffmonoxid [NO], Prostazyklin [PGI2] und Thromboxan [TXA2] in der pulmonalen
Gefäßstrombahn weiter aufgeklärt werden. Die Organe wurden mit einer Krebs-Henseleit-HAES-Pufferlösung rezirkulierend perfundiert.


Nach einem sich ergänzenden Applikationsschema wurden der selektive cNOS-Synthasehemmer Nomega-Nitro-L-Arginin-Methylester
(L-NAME) und der Cyclooxygenasehemmer Diclofenac in die Lungenstrombahn zwischen intermittierenden Bradykinin-Bolusgaben
injiziert. Entscheidender und kontinuierlich aufgezeichneter Meßparameter war der pulmonalarterielle Druck [PAP], der bei einem
konstanten Perfusionsflow von 200 ml/min direkt den vaskulären Gefäßwiderstand widerspiegelte. Mittels eines ELISA-Testkits wurde über
die stabilen Abbau-produkte TXB2 und 6-keto-PGF1alpha die Ausschüttung von TXA2 und PGI2 bestimmt.


Bradykinin-Bolusgaben in einer im Perfusatkreislauf vorliegenden Endkonzentration von 10-6 mol/l führten zu gut reproduzierbaren und
reversiblen Druckanstiegen (74,3% über dem Ausgangswert, p<0,01, n=24). Unter alleiniger Bradykinin-Applikation kam es zu keinem
signifikant vermehrten Anstieg der Autakoide TXA2 (p=0,051, n=24) und PGI2 (p>0,05, n=24).


Die NO-Inhibition mittels L-NAME (10-7mol/l) führte zu einer signifikanten Verstärkung des Bradykinin-induzierten PAP-Anstiegs (119,4%
über dem Ausgangswert, p<0,01, n=6). Auch die TXA2- und PGI2- (48,6% über dem Ausgangswert, p<0,01, n=6) Ausschüttung stieg jetzt
signifikant an. Diclofenac (10 ng/ml) verhinderte lediglich die Potenzierung der Druckreaktion (p<0,01, n=6), die Synthese der beiden
Bradykinin-Autakoide TXA2 und PGI2 wurde hingegen vollständig supprimiert (p<0,01, n=6).


Da weder die NO- noch eine Cyclooxygenase-Inhibition einen Einfluß auf die grundsätzliche Bradykinin-Reaktion im pulmonalen Gefäßbett
(PAP-Anstieg) hatte, ist zu vermuten, daß der Anstieg des Gefäßwiderstands nicht durch (Endothel-)Mediatoren, sondern durch eine
direkte Wirkung des in hohen lokalen Konzentrationen vorliegenden Bradykinins auf die glatte Gefäßmuskulatur induziert ist.


Genau wie in der systemischen Zirkulation wurde auch im pulmonalen Gefäßbett durch Bradykinin das Arachidonsäuresystem aktiviert. Zu
einer signifikant vermehrten Synthese von TXA2 und PGI2 kam es allerdings erst in Anwesenheit von L-NAME.


Zusammenfassend lassen die in der vorliegenden Studie erhobenen Resultate folgende wichtige Rückschlüsse hinsichtlich der Funktion
bzw. Wirkungsweise der Bradykinin-Autakoide in der pulmonalen Strombahn zu:


Bei der für die Versuchsreihen gewählten Bradykinin-Konzentration hat das Thromboxan A2 keinen wesentlichen Einfluß auf den
Bradykinin-induzierten PAP-Anstieg, wohingegen TXA2 entscheidend für die Druckpotenzierung bei gleichzeitiger
NO-Synthasehemmung verantwortlich ist.


NO mäßigt in der pulmonalen Strombahn den vasokonstriktiven Effekt von Bradykinin. Ausschlaggebend für die Modulation des
pulmonalarteriellen Druckanstiegs scheint die Fähigkeit des Stickstoffmonoxids zu sein, die Bradykinin-induzierte Thromboxan
A2-Ausschüttung zu limitieren. Damit nimmt das NO eine 'Schutzfunktion' vor zu hohen pulmonalen Druckanstiegen wahr. TXA2 wird
bei einem 'Durchbrechen' dieser physiologischen 'Barriere' zu einem bedeutenden Mediator.


Der zweite gemessene Arachidonsäuremetabolit PGI2 spielt bei der Vermittlung der Bradykinin-Wirkung im pulmonalen Gefäßbett
des Kaninchens nach den vorliegenden Ergebnissen keine entscheidende Rolle. Obwohl es unter einer NO-Synthasehemmung zu
einem signifikanten Anstieg des Metaboliten kam, führte eine erneute Bradykinin-Bolusgabe zu einer deutlichen Potenzierung des
pulmonalarteriellen Drucks.

Kurzfassung auf Englisch: Isolated perfused and ventilated rabbit lungs were used to study the effects of the inhibition of NO-synthase by
Nomega-Nitro-L-Arginin-Methylester [L-NAME] and of cyclooxygenase by Diclofenac on bradykinin-mediated pulmonary vascular pressure
reaction. The organs were perfused with Krebs-Henseleit-HAES buffer solution in a recirculating manner. Perfusion pressure, which in the
presence of a constant flow of 200 ml/min directly reflected vascular resistance, was recorded continuously. PGI2 generation was evaluated
by determing the concentrations of 6-keto-PGF1alpha , TXA2 generation was evaluated by determing the concen-trations of TXB2 in the
perfusion fluid by ELISA.


Bolus application of bradykinin (n=24) resulting in a final concentration of 10-6 mol/l caused a repeatable increase of pulmonary vascular
resistance and of pulmonary artery pressure [PAP] of 74,3% of its baseline and no significant increase of PGI2 (p>0,05, n=24) and TXA2
(p=0,051, n=24) generation at all. In the presence of L-NAME (10-7 mol/l) the pressure reaction increased by 119,4% (p<0,01, n=6),
although PGI2 generation increased by 48,6% (p<0,01, n=6). Though also TXA2 generation increased significantly (p<0,01, n=6).
Diclofenac (10 mg/ml), however, did not influence the bradykinin induced pressure reaction (increase of PAP), but completely suppressed
PGI2 and TXA2 generation (p<0,01, n=6). Nevertheless Diclofenac inhibited L-NAME induced pressure exponentiation completely (p<0,01,
n=6).


Suppression of NO generation excessively exponentiates the pulmonary vasonconstrictive action of bradykinin, whereas PGI2 seems not to
be decisively involved in the pulmonary pressure response. TXA2 seems to be responsible for pressure exponentiation when suppressing
NO. Furthermore there seems to be an interaction between NO and TXA2.