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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-8621
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2002/862/


Effekte einer chronischen Behandlung mit dem ACE-NEP-Inhibitor AVE 7688 und Ramipril auf die endotheliale Dysfunktion am Modell des atherogen gefütterten Kaninchens

Weckler, Nadine


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Indikationsgruppe Herz-Kreislauf-Erkrankungen der Aventis Pharma Deutschland GmbH, eingereicht über das Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.11.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 27.11.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Trotz verbesserter Möglichkeiten der Diagnose und Therapie stehen Herz-Kreislauferkrankungen an erster Stelle der Todesursachen in
den Industrienationen. Die endotheliale Dysfunktion wird durch kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie Hypercholesterinämie, Hyper-tension,
Adipositas und Rauchen begünstigt und bildet somit die gemeinsame Endstrecke zur Atherosklerose.


In dieser Arbeit wurden die pharmakologischen Wirkungen von ACE und ACE-NEP-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion am Modell
des atherogen gefütterten Kaninchens untersucht. Der Fokus der Arbeit lag in der Beurteilung der Endothelfunktion unter dem Einfluss des
ACE-Hemmers Ramipril und des ACE-NEP-Inhibitors AVE 7688.


Unterschiedliche Parameter, wie die Endothelfunktion, Blutdruck-änderungen, Plaqueausbreitung, endotheliale Stickstoffmonoxid- und
Superoxidfreisetzung sowie Plasmaspiegel verschiedener Blut-parameter, wurden für diese Untersuchungen herangezogen. Als
Kontrollgruppen dienten durchgehend Standard-gefütterte Tiere (Normalfutter), durchgehend atherogen gefütterte Tiere sowie als direkte
Kontrolle zu den variiert gefütterten + behandelten Tieren mit Ramipril und AVE 7688 eine variiert gefütterte Gruppe (6 Wochen atherogene
Diät, anschließend 12 Wochen Standardfutter). Alle gemessenen Parameter zeigten unter dem Einfluss der beiden Behandlungsansätze
einen deutlich positiven Effekt auf die endotheliale Dysfunktion.


Die Endothelfunktion im Organbad konnte in der ACE-NEP-Hemmer behandelten Gruppe stärker verbessert werden als in der
ACE-Hemmer behandelten Gruppe. Dies bestätigten die Ergebnisse der endothelialen O2¯- Freisetzung. In Bezug auf die NO-Freisetzung
und die Ausbreitung der Plaques im Aortenbogen zeigte Ramipril dagegen eine leichte Überlegenheit gegenüber AVE 7688.


Hinsichtlich der positiven Beeinflussung von ACE-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion bestätigen diese Ergebnisse eine Vielzahl
anderer tierexperimenteller und klinischer Studien.


In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal für ACE-NEP-Hemmung in einem Atherosklerosemodell ein protektiver Effekt auf die endotheliale
Funktion gezeigt werden.


Eine deutliche Überlegenheit von ACE-NEP-Inhibitoren gegenüber ACE-Inhibitoren wie sie in präklinischen und klinischen Studien
bezüglich Hypertonie und Herzinsuffizienz gezeigt wurde, konnte in der vorliegenden Arbeit auch in Bezug auf die endotheliale Dysfunktion
bestätigt werden.

Kurzfassung auf Englisch: Cardiovascular disease is the major cause of death in western nations, although improved possibilities regarding diagnosis and therapy
exist. Endothelial dysfunction is triggered by cardiovascular risk factors such as hypercholesteremia, hypertension, adipositas and smoking
contributing by this common endpoint to atherosclerosis.


This study examined the pharmacological effects of ACE- and ACE-NEP inhibitors on endothelial dysfunction in the model of
atherosclerotic rabbits. The focus of the study was to assess endothelial function after treatment with the ACE inhibitor ramipril and the
ACE-NEP inhibitor AVE 7688. Different parameters such as endothelial function, blood pressure, expansion of plaques, endothelial nitric
oxide and superoxide release and plasma levels of various parameters were analyzed. Control groups consisted of one group fed only
control food (normal diet), one group fed only atherogenic diet and the direct control group fed varied diets (6 weeks atherogenic diet
followed by 12 weeks control food) like the animals treated with ramipril and AVE 7688. All measured parameters indicate a significant
favorable effect on endothelial dysfunction as a result of the influence of the two treatment regimens.


Endothelial function measured in the organ chamber showed greater improvement in the ACE-NEP treated group than in the ACE treated
group. This was correlated to the endothelial superoxide release. Regarding the nitric oxide release and the expansion of plaques in the
aortic arch ramipril showed a slight superiority compared to AVE 7688. The positive influence of ACE inhibitors on endothelial dysfunction
could be confirmed in a large number of other experimental and clinical studies.


In this study for the first time a protective effect on endothelial function by ACE-NEP inhibition was shown in an animal model for
atherosclerosis. The superior efficacy of ACE-NEP inhibitors versus ACE inhibitors which has been demonstrated in several preclinical
and clinical studies examining hypertension and heart failure could also be verified in this study for endothelial dysfunction.