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Der Einfluß von Trijodtyronin auf die extrazelluläre Matrix von Rattenherzen und Rattennieren

Kraft, Christopher


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Max-Planck-Institut für Physiologische und Klinische Forschung, Kerkhoff-Institut, Abteilung Experimentelle Kardiologie, Bad Nauheim
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.09.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 19.11.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Mit Hilfe der Northern Blot-Technik wurde der Einfluß von Trijodthyronin auf die extrazelluläre Matrix von Rattenherzen und Rattennieren
untersucht. Dazu gehörten RNA-Analysen von ausgewählten Matrixproteinen wie Kollagen, Fibronektin und Laminin. Zusätzlich
beobachteten wir aber auch Wachstumsfaktoren wie TGF-ß1 und in den Rattenherzen VEGF, sowie allerdings nur im Herzen, die
Reaktionen von a - und ß-Myosin der kontraktilen Proteine, sowie der Hypertrophiemarker ANF.


Ziel war es, aus dem Verlauf der mRNA-Transkription die Umgestaltungen innerhalb der extrazellulären Matrix zu verstehen und Hinweise
für die schilddrüsenhormoninduzierte Herzhypertrophie und Veränderungen der kontraktilen Proteine des Herzens und Veränderungen der
Niere, zu erhalten.


Bei dem Gewebe handelte es sich um Herzen und Nieren von hyperthyreoten Wistar-Ratten. Der Zustand des Hyperthyreoidismus wurde
durch tägliche subcutane Applikation von 1mg/kg T3 an jeweils 5 Tieren über 12h, 24h, 3d, 7d und 10d erreicht. 5 unbehandelte Ratten
dienten als Kontrolltiere.


Nach dem Töten der Tiere wurden die makroskopisch auffallend hypertrophierten Organe entnommen, eingefroren und mit Hilfe von
Northern Blots eine Zu- oder Abnahme der zu untersuchenden mRNAs bestimmt.


Die myokardiale Genexpression der extrazellulären Matrixproteine war fast einheiltich, d.h. unter dem Einfluß von Trijodthyronin war nach 1d
ein maximaler Anstieg der Kollagen-, Fibronektin- und Laminin- mRNAs festzustellen. Nach 3d fiel die Genexpression weit unter den
Ausgangswert, um nach 7 und 10d T3-Behandlung wieder in Richtung Anfangswerte anzusteigen.


Die deutlichen Gemeinsamkeiten der mRNA-Synthese der extrazellulären Matrixproteine geben einen Hinweis darauf, daß sie zusammen
von einem oder mehreren Systemen kontrolliert werden. Außerdem deutet der deutliche Anstieg der Genexpression nach 1d
T3-Behandlung auf eine fibrotische Veränderung des Herzparenchyms hin.


Im Gegensatz zu den Matrixproteinen stieg die Synthese der TGF-ß1-mRNA allerdings schon nach 12h signifikant an, dh. die Snythese der
TGF-ß1-mRNA lag vor der Synthese der extrazellulären Matrixproteine. Am 1d erreichte die TGF-ß1-mRNA, wie die der extrazellulären
Matrixproteine, ihr Maximum. TGF-ß1 fiel dann bis zum dritten Tag geringfügig ab. An den Tagen 7 und 10 fielen die Werte für TGF-ß1
weiter, blieben aber gegenüber den Kontrollwerten leicht erhöht. Es ist durchaus möglich, daß TGF-ß1 die Expression der Matrixproteine
steuert.


Meine Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Schilddrüsenhormone direkten stimulierenden Einfluß auf die TGF-ß1-mRNA-Synthese
nehmen. Darauffolgend könnte TGF-ß1 das entscheidende Zytokin darstellen, welches weitere Reaktionen in Gang setzt.


Die Ergebnisse zeigten unter dem Einfluß von T3 einen deutlichen Anstieg der a -Myosin-mRNA mit einem Maximum nach einem Tag und
einer anschließenden Abnahme bis fast zum Ausgangswert nach 10d sowie einer kontinuierlichen Abnahme der ß-Myosin-m-RNA bis auf
10% des Ausgandswertes nach 10d T3-Behandlung.


Für die Genexpression des Hypertrophie-Markers ANF, konnte eine nicht-signifikanten, aber deutliche Steigerung der Genexpression nach
1d T3-Applikation feststellbar. Anschließend gingen die Werte am 3, 7 und 10d wieder in Richtung Kontrollwerte zurück.


VEGF-mRNA zeigte keine signifikanten, aussagekräftigen Veränderungen während der gesamten Behandlungszeit.


In der Niere konnte nach 12h Trijodthyroninbehandlung eine signifikante Erhöhung der TGF-ß1-mRNA um das 1,4fache beobachtet werden.
Im weiteren Verlauf allerdings gingen die Werte tendentiell am 1 und signifikant am 3, 7 und 10 Tag unter den Ausgangswert, so daß am
letzten Tag T3-Behandlung nur noch ca. 60% des Ursprungwertes zu verzeichnen. (s. 3.1.2.1)


Die extrazellulären Matrixproteine Laminin, Fibronektin und Kollagen I reagierten gleichermaßen mit einem kontinuierlichen Anstieg, wobei
bei der Fibronektin-, Kollagen- und Laminin-mRNA, Erhöhungen nach 10d zu beobachten waren, die nach 10d Hyperthyreoidismus auch
kontinuierlich erhöht blieben.


Als Schlußfolgerung ist davon auszugehen, daß die Applikation von Trijodthyronin zu einer Beeinflußung der extrazellulären Matrix des
Herzens und der Niere in der Weise geführt hat, daß in beiden Organen eine Synthesesteigerung der Genexpression erfolgt und somit sehr
wahrscheinlich auch eine Fibrose entstanden ist.


Ebenfalls konnte eine Induktion der a -Myosin-mRNA und Deinduktion der ß-Myosin-mRNA als Einfluß von T3 beobachtet werden.


Zu spekulieren ist über die Art und Weise, wie T3 Einfluß nimmt. Es gibt Argumente für eine direkte, aber auch für eine indirekte
Beeinflußung. Wie genau Trijodtyronin wirkt kann lediglich spekuliert werden.