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Untersuchungen über den Einfluß Enterohämorrhagischer Escherichia coli auf humane Endothelzellen

Bayer, Christian


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.10.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 05.11.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Aktuelle pathophysiologische Konzepte führen die Entstehung des HUS auf eine Einschwemmung bakterieller Pathogenitätsfaktoren aus
einem Infektionsfokus und auf die sekundäre Aktivierung körpereigener Mediatorsysteme zurück. Diese beiden pathogenetischen
Vorgänge sind gemeinsam für die Problematik der EHEC-induzierten Erkrankungen verantwortlich.

Die vorliegende Arbeit bestätigt die Hypothese, wonach in Abwesenheit des bakteriellen Gesamtorganismus eine Aktivierung des
Endothels bzw. die Freisetzung vasoaktiver Mediatoren aus Endothelzellen induzierbar ist. Darüber hinaus wurde ein kausaler
Zusammenhang der Endothelzellaktivierung mit den von EHEC in die Kulturüberstände sezernierten Toxinen durch die gewählten
Behandlungsmethoden wie z.B. der Ultrafiltration ausgeschlossen. Folglich ist ein bislang unbekannter Faktor der EHEC für die
beobachteten Zellreaktionen verantwortlich.


Aus diesen Ergebnissen ergaben sich folgende weiterführende Fragestellungen:

· Welche Eigenschaften besitzt dieser neue von EHEC gebildete, für die Endothelzellstimulation verantwortliche Faktor?

· Bestehen pharmakologische Interventionsmöglichkeiten, selektiv in die endothelialen Signaltransduktionswege im Rahmen der
EHEC-Kulturüberstand-induzierten inflammatorischen Prozesse einzugreifen?

· Kann der neue EHEC-Endothelzellstimulans auch andere Zellen stimulieren?


Hinsichtlich der untersuchten biochemischen Parameter des neuen EHEC-Endothelzellstimulans in den Kulturüberständen des Stammes
413/89-1 ergaben sich folgende Hauptbefunde:

· Die sterilfiltrierten EHEC-Kulturüberstände des Stammes 413/89-1 waren nach Ultrafiltration ('cut-off': 3000Da) beinahe unverändert in
der Lage, die PtdIns-Hydrolyse in HUVEC zu induzieren. Der neue EHEC-Endothelzellstimulans ist eine niedermolekulare Substanz.

· Der Endothelzellstimulus befindet sich nach der Durchführung der Lipidextraktion nach Bligh und Dyer in der hydrophilen Fraktion. Die
Ergebnisse der Ultrafiltration und der Lipidextraktion bestätigten sich beim Einsatz der mittels HPLC fraktionierten
EHEC-Kulturüberstände.

· Der Einsatz von verschiedenen Rezeptorantagonisten im Versuchsansatz der PI-Response in HUVEC führte zu dem Ergebnis, daß die
durch die EHEC-Kulturüberstände des Stammes 413/89-1 ausgelöste Kumulation der Inositolphosphate durch die Koinkubation mit dem
Histamin-1 Rezeptorantagonisten Pyrilamin verhindert werden konnte. Eine Stimulation der HUVEC bei Koinkubation von Histamin und
Pyrilamin fand nicht statt.

· Eine verminderte Stimulierbarkeit der HUVEC durch Histamin nach Vorinkubation mit dem sterilfiltrierten Kulturüberstand des EHEC
Stammes 413/89-1 weist auf eine Belegung des Histaminrezeptors hin.

· Auch tubuläre Epithelzellen sind durch den neuen Endothelzellstimulans des Stammes 413/89-1 stimulierbar.



Zusammenfassend scheint ein niedermolekularer, hydrophiler, hitzestabiler und Proteinase k-sensibler Pathogenitätsfaktor in den
Überständen der EHEC-Übernachtkulturen des Stammes 413/89-1 in der Lage zu sein, eine differenzierte Reaktion der Endothelzelle
durch Aktivierung präformierter zytoplasmatischer Effektorsysteme auslösen zu können.

Diese nicht durch bekannte Pathogenitätsfaktoren bedingte Endothelzellaktivierung trägt zu den Veränderungen des Gleichgewichts
zwischen pro- und antikoagulatorischen Systemen ebenso bei, wie zu einer Dysregulation des Gefäßtonus. Die Affektion des Endothels als
pathogenetischer Mittelpunkt bei der Entwicklung des HUS als Komplikation nach einer EHEC-Durchfallerkrankung ist unumstritten. Der
neue EHEC-Endothelzellstimulus findet bei der Entstehung der thrombotischen Mikroangiopathie seinen Platz im 'Modell' der
EHEC-Erkrankungen bzw. deren Komplikationen.

Diese Arbeit zeigt, daß die EHEC noch nicht endgültig erforschte Krankheitserreger sind. Die Fähigkeit, ihre genetischen Informationen
hinsichtlich verschiedenster Pathogenitätsfaktoren intra- und interspezifisch zu vermehren, erfordert eine ständige Überwachung von
EHEC-assoziierten Erkrankungen und die Identifikation der beteiligten Stämme, besonders hinsichtlich ihrer Pathogenitätsfaktoren. Die
Entdeckung des neuen endothelstimulierenden Faktors des Stammes 413/89-1 zeigt, daß die komplexe Pathogenese der
EHEC-Infektionskrankheiten noch nicht vollständig aufgedeckt ist.

Die exakte stoffliche Charakterisierung des neuen EHEC-Endothelzellstimulans wäre die Grundlage für die Entwicklung von effektiven
Therapieansätzen bei EHEC-Infektionen und deren schwerwiegenden Komplikationen.