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Dopa-responsive Dystonie : Molekulargenetische Untersuchungen am Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase I- und TorsinA-Gen

Fischer, Diana Gabriela


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Klinische Chemie,Klinische Immunologie und Humangenetik, Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.08.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 14.10.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Die Dopa-responsive Dystonie (DRD) oder auch hereditäre progressive Dystonie mit ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen
(Segawa-Syndrom) wird vorwiegend autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt. Sie beginnt meist im Kindesalter mit einer
progredienten Gangstörung, die häufig als spastische Paraparese fehlgedeutet wird und nicht selten zu operativen Korrekturen führt. Eine
Therapie mit L-Dopa in niedriger Dosis (1-3 mg/kg KG) führt zu einer raschen und langanhaltenden Besserung der Symptome bis hin zur
völligen Beschwerdefreiheit.


Als Gendefekte wurden bisher das GTP-Cyclohydrolase I-Gen (GCH1) auf Chromosom 14q22.1-22.2 für die dominante und das
Tyrosinhydroxylase-Gen (TH) auf Chromosom 11p15.5 für die rezessive Form der DRD identifiziert.


Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 24 Familien, davon 15 mit klinisch gesicherter DRD, sieben mit möglicher und zwei mit eher
unwahrscheinlicher DRD molekulargenetisch untersucht. Bei neun Familien konnten sechs neue sowie zwei bereits veröffentlichte
Mutationen in GCH1 nachgewiesen werden. Es handelt sich dabei um sieben Punktmutationen, von denen zwei an Spleißstellen lokalisiert
sind [g(+1)c und a(-2)c in Intron 4], und eine Insertion im Bereich einer Spleißstelle [(+3)ins t im Intron 5]. Die Transversion von C® A an der
Position 225 in Exon 1 führt zu einem Kettenabbruch bei der Translation. Die beiden Transversionen C68T in Exon 1 und G607A in Exon 5
waren vorher bekannt.


Bei einem Patienten mit fokaler, oromandibulärer Dystonie mit Beginn im Erwachsenenalter konnten zwei neue Basenaustausche in Exon
5 auf einem Chromosom nachgewiesen werden. Diese sind eine stumme Mutation (G582A) und eine Punktmutation von G® T an Position
586, wodurch Alanin im Protein an Position 196 durch Serin ersetzt wird. Über den Vererbungsmodus ist bei diesem Patienten nichts
bekannt.