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Funktionelle Auswirkungen des (T-159C)-Polymorphismus im Promotor des CD14-Gens von Monozyten

Reyher, Mathias


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik I des Universitätsklinikums
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.08.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 07.10.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund: Proinflammatorische Cytokine wie TNF-alpha und IL-6 sowie prokoagulatorische Mediatoren wie TF, die durch
LPS-Stimulierung via Monozyten freigesetzt werden, sind mit koronarer Atherosklerose und akuten Koronarsyndromen assoziiert. LPS
bindet im Rahmen dieser Aktivierungsreaktion über den Rezeptor CD14 an die Zellen. Im Promotor des CD14-Gens wurde ein bialleler
(-159 C/T) Polymorphismus beschrieben. Homozygotie für das T-Allel konnte als unabhängiger Risikofaktor für Myokardinfarkte identifiziert
werden.



Fragestellung: Wir untersuchten In-Vitro, ob sich der (T-159C)-Polymorphismus im Promotor des CD14-Gens allelabhängig im Sinne
einer stärkeren bzw. schwächeren proinflammatorischen und prokoagulatorischen Reaktion von Monozyten auf eine LPS-Stimulierung
auswirkt.



Methodik: Die TF-Aktivität wurde mit einem Ein-Schritt-Gerinnungstest (PCA) bestimmt. Quantitativ wurde die TF-Konzentration mit einem
chromogenen TF-Assay ermittelt. In den Zellüberständen erfolgte eine Konzen-trationsmessung von TNF-alpha und IL-6 mittels
konventioneller Enzymimmunoassays. Die Messungen wurden bei kultivierten, genotypisierten Monozyten (120 gesunde Probanden ) in
Ruhe und nach LPS-Simulation durchgeführt. Die Messergebnisse der drei Allelgruppen wurden statistisch mit dem ANOVA-Test und
anschließender Signifikanzprüfung nach Scheffe ausgewertet.



Ergebnisse: Die Genotypverteilung wurde mit CC 31,6%, CT 46,7% und TT 21,7% berechnet. Es konnten bei der Bestimmung von
TNF-alpha, IL-6 und TF (PCA/chromogener TF-Assay) mit und ohne LPS-Stimulation keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei
Allelgruppen gezeigt werden (p = ns).



Schlußfolgerung: Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem biallelen (-159 C/T) CD14-Polymorphismus und stärkerer bzw.
schwächerer Mediatorsynthese nach LPS-Exposition von Monozyten nachgewiesen werden. Damit konnte keine mögliche Erklärung für
die positive Assoziation TT-Homozygoter mit Myokardinfarkten in früheren Studien gefunden werden. Vielmehr scheint die vorliegende
Studie eine prospektive Untersuchung zu bestätigen, in der kein Zusammenhang zwischen dem CD14-Promotorpolymorphismus und
Myokardinfarkten gefunden wurde. Weitere experimentelle Studien unter Berücksichtigung der Komplexität des Themas infektassoziierte
KHK müssen folgen, um den Stellenwert des CD14-Promotorpolymorphismus zu klären.