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Effekte von Ramipril und Metoprolol auf das ventrikuläre Remodelling in der chronischen Herzinsuffizienz im koronarligierten Kaninchen

Rungwerth, Katrin


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Disease Group Cardiovascular Diseases der AVENTIS PHARMA Deutschland GmbH, eingereicht über das Institut für Veterinär-Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.07.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 09.09.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit untersucht die klinische Relevanz des Tiermodelles der chronischen Herzinsuffizienz nach Koronarligatur im
Kaninchen sowie die therapeutischen Effekte der chronischen ACE-Hemmung und beta-Blockade.


Die chronische Herzinsuffizienz (CHF) stellt trotz der medizinischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte weiterhin eines der bedeutendsten
Gesundheitsprobleme der zivilisierten Länder dar. Daher ist ein weitreichendes Verständnis der komplexen Pathomechanismen dieser
Erkrankung sowie die Entwicklung neuer Therapieansätze notwendig. Das Ziel dieser Dissertation war die Etablierung eines klinisch
relevanten Tiermodell der chronischen Herzinsuffizienz, dass die präklinische Prüfung von neuen Therapieansätzen erlaubt. Daher wurde
das Modell mit einem Standardtherapeutikums der CHF, ein ACE-Hemmer, validiert. Weiterhin wurden die Effekte der chronischen
beta-Blockade in diesem Modell untersucht. Auch wenn beta-Blocker heute zur Standardmedikation herzinsuffizienter Patienten gehören,
sind die zugrundeliegenden Wirkmechanismen bis heute nicht eindeutig geklärt, und es besteht eine Diskrepanz zwischen den
Ergebnissen präklinischer und klinischer Studien. Die abschließende Untersuchung der Korrelation zwischen invasiven und nichtinvasiven
Daten sollte den Wert des Herzultraschalls in diesem Versuchsmodell beurteilen. Anhand der echokardiografischen Untersuchungen
konnte eine zuverlässige Aussage sowohl über Morphologie als aber auch der Funktion des linken Ventrikels getroffen werden, die durch
die späteren invasiven Untersuchungen bestätigt wurde.


In der Entwicklung der dekompensierten Herzinsuffizienz kommt es zu einer Reihe neurohormonaler, funktioneller und struktureller
Veränderungen des kardiovaskulären Systems, die mittels invasiver und nichtinvasiver Untersuchungen dokumentiert werden können. Der
Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Beurteilung der Morphologie und der Funktion des Herzens mittels Herzultraschall und
Herzkatheterisierung. Infolge des Myokardinfarktes kam es bei den koronarligierten Kaninchen zu einer fortschreitenden Ventrikeldilatation
sowie einer signifikanten Verschlechterung der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion. Klinische Symptome wie
Kurzatmigkeit, Zyanose oder periphere Ödeme traten bei den Tieren nicht auf, so dass dieses Versuchsmodell einer CHF der NYHA
Klasse II-III entsprach.


Die chronische Gabe eines ACE-Hemmers führte zu einer signifikanten Verbesserung der systolischen Dysfunktion und einer
Verlangsamung der progressiven Umfangsvergrößerung des linken Ventrikels. Durch den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit
dieses Standardtherapeutikums der CHF in meiner Studie konnte das Modell validiert werden. Die chronische Gabe eines selektiven
beta1-Adrenorezeptorblocker führte in dieser Arbeit zu keiner signifikanten Verbesserung der systolischen Funktion und konnte die
Progression der Ventrikeldilatation nicht aufhalten. Hier war lediglich ein Trend zu beobachten. Die gestörte diastolische Funktion hingegen
konnte durch die betaadrenerge Blockade weitgehendst normalisiert werden. Ungeklärt blieb somit die mangelnde Wirksamkeit des
beta-Blockers auf die systolische Funktion des Herzens, wobei der relativ kurz gewählten Behandlungsdauer eine entscheidende Rolle
zukommt.Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Herzinsuffizeinzmodell im Kaninchen geeignet ist, um die Pathomechanismen der
CHF zu erforschen und neue medikamentelle Interventionen zu prüfen. Ausserdem konnte die Validität des nicht-invasiven Herzultraschalls
zur Untersuchung nicht nur der Morphologie, sondern auch der Funktion des Herzens belegt werden.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this study was to investigate the clinical relevance of the animal model of chronic heart failure after myocardial infarction in the
rabbit and to examine the effects of treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and a beta-blocker in this model.


Despite of recent advances in medical treatment, congestive heart failure (CHF) remains a serious public health problem responsible for
30% of worldwide mortality. This shows the importance of extensive understanding of the complex pathophysiology of the disease and the
need for development of new therapeutic concepts. Therefore, the aim of this thesis was the establishment of a clinical relevant model of
CHF and its validation with an ACEI, which is a standard therapy in CHF. In addition, I investigated the effects of chronic beta-adrenergic
blockade in this model.Today, b-blocker are part of the standard medication in CHF patients but there is a discrepancy in experimental and
clinical observations and the precise mechanisms responsible for the therapeutic effect of b-blockers have not completely been
understood. The progression of CHF is accompanied by an enlargement of the left ventricle and a progressive systolic and diastolic
dysfunction as well as activation of the neurohormonal system. The morphological and functional alterations can be analyzed by invasive
and non-invasive methods. This study focussed on the examination of left ventricular morphology and function by echocardiography and
catheterization. The final investigation of the correlation between invasive and non-invasive parameters proved the high value of
echocardiography for the non-invasive assessment of morphological and functional changes in congestive heart failure over time.


Myocardial infarction in the rabbits was induced by coronary ligation. Consequently these animals developed progressive left ventricular
dilation and systolic and diastolic dysfunction. The developed CHF in this animal model is equivalent to NYHA class II-III as clinical
symptoms such as fatigue, shortness of breath, and congestion were not observed.


Treatment with the ACEI ramipril slowed down the left ventricular enlargement, significantly improved systolic dysfunction and normalized
diastolic dysfunction in the infarcted animals. The therapeutic efficacy is equal to CHF patients and thus validated this animal model.


In my investigations the beta1-selective adrenergic blockade with metoprolol could not prevent the left ventricular enlargement and showed
no significant improvement of systolic dysfunction. However, it normalized the impaired diastolic function. The short duration of treatment
could be an explanation for the lack of efficacy on systolic function by metoprolol.


Thus, I established a validated animal model of CHF by coronary artery ligation in the rabbit and demonstrated that echocardiography is a
valid non-invasive method to assess not only morphological but also functional alterations in CHF. In addition, I demonstrated the usefulness
of this animal model of CHF in the rabbit for the evaluation of new pharmacological approaches for the treatment of congestive heart failure.