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Untersuchungen zur Wechselbeziehung zwischen Insulinresistenz und intramyozellulärem Lipid an Ratten

Kuhlmann, Johanna


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Disease Group Metabolic Diseases der AVENTIS PHARMA Deutschland GmbH, eingereicht über das Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.06.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 18.07.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit untersucht das Phänomen der Insulinresistenz sowie Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention am
Tiermodell der Ratte.


Insulinresistenz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem die Insulinwirkung abgeschwächt, verändert oder beeinträchtigt ist; eine
physiologische Insulinkonzentration ist nicht mehr in der Lage, die biologischen Prozesse angemessen zu steuern. Insulinresistenz ist ein
regelmäßiges Charakteristikum des Prädiabetes bis hin zum manifesten Typ II Diabetes; die periphere Insulinsensitivität wird dominant von
der muskulären Glukose-Utilisation bestimmt.


Es gibt zunehmend Hinweise für eine Beteiligung von Lipiden an der Insulinresistenz. Insbesondere die Speicherung und Akkumulation von
Lipiden in der Skelettmuskelzelle (intramyozelluläre Lipide; IMCL) wird aktuell als ein Surrogat für nachfolgende biochemische Prozesse
diskutiert, welche die Insulinsensitivität der Muskelzelle herabsetzen.


Zur Quantifizierung der Insulinsensitivität als Maß der muskulären Glukose-Utilisation wurde im Rahmen dieser Dissertation die
euglykämisch-hyperinsulinämische Clamp-Technik angewandt. Zum Nachweis des intramyozellulären Lipids wurde die
Magnetresonanzspektroskopie als Meßmethode an der Ratte etabliert. Diese Methode ermöglicht die nicht-invasive, beliebig oft
wiederholbare Messung intramyozellulären Lipids in vivo.


Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte am Tiermodell der Ratte ein Zusammenhang zwischen intramyozellulärem Lipid und
Insulinresistenz gezeigt werden.


Bei insulinsensitiven Wistar Ratten konnte durch Fütterung einer Fruktose-Diät eine funktionelle Insulinresistenz induziert und gleichzeitig
erhöhtes intramyozelluläres Lipid festgestellt werden.


Die Behandlung insulinresistenter Ratten mit einem PPARg-Agonisten bzw. mit einem PPARa-Agonisten, welche relativ neue Gruppen von
Antidiabetika darstellen, erhöhte die Insulinsensitivität der Tiere und führte gleichzeitig zu einer deutlichen Abnahme der intramyozellulären
Lipide. Beide Substanzklassen scheinen in engem Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus der Muskelzelle zu stehen und eine
Reduktion des mit der Insulinsensitivität eng zusammenhängenden intramyozellulären Lipids zu bewirken, allerdings durch unterschiedliche
Mechanismen.


Diese Möglichkeit der Verbesserung peripherer Insulinresistenz durch eine pharmakologische Absenkung des IMCL eröffnet neue
Perspektiven für die Behandlung insulinresistenter Zustände und somit für die Prävention des Typ II Diabetes.


Des weiteren bietet sich das IMCL ideal als Marker zur 'Früherkennung' insulinresistenter Zustände an. Nicht-invasiv können so
Rückschlüsse auf die individuelle Insulinsensitivität und auf eine mögliche Disposition für den Typ II Diabetes gezogen werden. Auch die
longitudinale Charakterisierung neuer, in der Entwicklung befindlicher Therapeutika, welche den Lipidmetabolismus des Muskels und somit
die Insulinsensitivität beeinflussen, mittels Magnetresonanzspektroskopie wäre denkbar.
Kurzfassung auf Englisch: This study investigates the phenomenon of insulin resistance as well as opportunities for a pharmacologic intervention in the rat.


Insulin resistance is a pathophysiological condition, characterized by a diminished, impaired or different in vivo biological response to the
hormone; normal circulating insulin concentrations are insufficient to regulate biological processes properly. Insulin resistance is a common
feature in the prediabetic state as well as in overt type II diabetes; peripheral insulin sensitivity depends predominantly on the glucose
utilisation of muscle tissue.


There is growing evidence that increased levels of lipids are involved in insulin resistance. In particular, the storage and accumulation of
lipids in muscle cells (intramyocellular lipid; IMCL) is proposed to serve as a surrogate marker for following biochemical processes which
impair muscle insulin sensitivity.


Insulin sensitivity as an indicator for the glucose utilisation of muscle tissue was measured by the euglycemic-hyperinsulinemic clamp
technique. Magnetic resonance spectroscopy was used for the assessment of intramyocellular lipids. This non-invasive repeatable method
was hereby established in the rat.


These studies demonstrate a distinct relation between IMCL and insulin resistance in the rat.


In insulin sensitive Wistar rats, functional insulin resistance was induced by feeding a high-fructose diet. The intramyocellular lipid pool
increased simultaneously.


The treatment of insulin resistant rats with a PPARg- or a PPARa-agonist respectively, representing rather new classes of antidiabetic
agents, resulted in an improvement of insulin sensitivity and a reduction of intramyocellular lipids. Both agents appear to affect the lipid
metabolism of the muscle cell by distinct mechanisms which ultimately reduce lipid accumulation in muscle and thus influence insulin
sensitivity.


The prospect of enhancing insulin sensitivity by reducing muscle lipid accumulation offers new perspectives for the treatment of insulin
resistant states as well as for the prevention of type II diabetes.


Furthermore, IMCL presents a marker for the early diagnosis of insulin resistant states. Conclusions on the individual insulin sensitivity and
on a potential disposition for type II diabetes could be drawn non-invasively. Additionally, magnetic resonance spectroscopy might provide
a useful method for the longitudinal characterization of new drugs affecting muscle lipid metabolism and thereby influencing insulin
sensitivity.