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Untersuchungen zur Beteiligung von NADPH-Oxidasen und reaktiven Sauerstoffspezies an den Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Untersuchungen zur Beteiligung von NADPH-Oxidasen und reaktiven Sauerstoffspezies an den Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion im isolierten Organmodell

Tadic, André


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II des Universitätsklinikums
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.05.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 13.06.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) dient der Anpassung der Perfusions- an die Ventilationsbedingungen in der Lunge und
sorgt für die Optimierung der arteriellen Oxygenierung und Minimierung des pulmonalen Shuntflusses. Trotz der bereits 1946 erfolgten
Beschreibung dieses essentiellen Mechanismus durch VON EULER und LILJESTRAND ist bis heute die Natur des Sauerstoffsensors und
des Signaltransduktionsmechanismus, der letztendlich zur pulmonalen Vasokonstriktion führt, nur zu geringen Teilen geklärt. Zur
Untersuchung des Sauerstoffsensor- und Transduktionsmechanismus der HPV diente das etablierte Modell der isolierten, blutfrei
perfundierten und artifiziell ventilierten Kaninchenlunge.


Die Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit waren:


1. Die Evaluierung der Bedeutung einer NADPH-Oxidase für die Regulation der HPV in intakten Kaninchenlungen.


Vorausgehende Untersuchungen zu dieser Fragestellung ergaben positive Befunde, basierten jedoch nur auf den Ergebnissen zu einem
einzigen Hemmstoff einer NADPH-Oxidase, Diphenyleneiodonium (DPI). In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein strukturell von DPI
unabhängiger Hemmstoff einer NAD(P)H-Oxidase hinsichtlich seiner Wirkung auf die HPV mit Erfolg am Lungenmodell erprobt. AEBSF
hemmte die HPV an der isolierten Kaninchenlunge spezifisch im Vergleich zu nicht-hypoxie-induzierten Vasokonstriktionen, ausgelöst
durch das Thromboxan-Mimetikum U46619. Es konnte also das Konzept einer NADPH-Oxidase als zentrales Element im
Sauerstoffsensor- oder Signaltransduktions-mechanismus unterstützt werden.


2. Die Evaluierung der Funktion reaktiver Sauerstoffspezies für die Regulation der HPV im intakten Organ.


Die Ergebnisse der auf dem Feld der Sauerstoffsensoren und O2-abhängigen Regulation tätigen Arbeitsgruppen brachten bisher im
wesentlichen zwei sich widersprechende Konzepte der Regulation der HPV durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) hervor.


Das erste Konzept der ROS-abhängigen tonischen normoxischen Vasodilatation basiert auf einer dauerhaften H2O2-vermittelten
cGMP-Bildung unter normoxischen Bedingungen. Dieser Theorie folgend nimmt unter Hypoxie die ROS-Produktion ab, konsekutiv sinken
H2O2- und vasodilatatorisch wirkende cGMP-Konzentrationen und es kommt zur Vasokonstriktion.


Das zweite Konzept postuliert einen gegensinnigen Verlauf von alveolärer Sauerstoffkonzentration und ROS-Konzentration. Eine Hypoxie
führt demnach zum Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies in für die HPV-Regulation wichtigen Zellkompartimenten. Diese
Sauerstoffradikale führen durch einen noch nicht verstandenen Mechanismus zur hypoxischen Vasokonstriktion.


Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unterstützen das zweite Konzept. Superoxiddismutase (SOD) katalysiert die Reaktion von O2o- zu
H2O2. Mit Triethylentetraamin (TETA), ein Hemmstoff der SOD, gelang es, spezifisch und dosisabhängig die HPV in der intakten
Kaninchenlunge zu inhibieren. TETA verursachte jedoch keine Vasokonstriktion unter normoxischen Bedingungen. Dies steht ebenfalls in
Einklang mit dem Konzept des Anstiegs von H2O2 unter Hypoxie als Stimulus für die HPV, denn bei gesteigerter Radikal- und konsekutiver
H2O2-Bildung unter Hypoxie als Stimulus der HPV sollte eine Erniedrigung der H2O2-Menge durch Inhibition der H2O2-Generierung (durch
den SOD-Hemmstoff TETA) eine HPV verhindern, jedoch nicht zu einer HPV-Imitation führen.


Zusammenfassend kann aufgrund der Daten der vorliegenden Arbeit postuliert werden, dass eine NADPH-Oxidase in den Mechanismus
des Sauerstoffsensoring oder in der Signaltransduktion der HPV involviert ist. Die Ergebnisse stützen weiterhin die Hypothese eines
hypoxisch induzierten O2o-- und konsekutiven H2O2-Anstiegs in für die HPV essentiellen Zellkompartimenten als wesentlichen Schritt in der
Signaltransduktion der hypoxisch induzierten Vasokonstriktion der Lunge.