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Zelluläre Immunreaktionen und immunregulatorische Zusammenhänge im Verlauf der experimentellen Lymphatischen Filariose

Saunders, Mareike


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Parasitologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.05.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 27.05.2002
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurden am Modell der Brugia malayi-Infektion des Nagers Mastomys coucha zelluläre Reaktionen und
immunregulatorische Zusammenhänge im Verlauf der experimentellen Lymphatischen Filariose untersucht.

Die Studie deckt bei quantitativ infizierten Tieren und nicht infizierten Kontrollen einen Zeitraum von 230 Tagen post infectionem (p.i.) ab.
Zusätzliche Gruppen wurden am Tag 129 p.i. mit verschiedenen Filariziden behandelt und zum Vergleich ebenfalls bis zum Tag 230 p.i.
untersucht. Infektions-und Therapieerfolge wurden durch die Bestimmung der Mikrofilariendichten im Blut und die abschließende Sektion
der Versuchstiere kontrolliert.

Periphere Blutlymphozyten (PBL) der Versuchstiere dienten als Grundlage für weiterführende Untersuchungen. Die Reaktion der PBL auf
Stimulation mit B. malayi-Weibchen-, Männchen-, Mikrofilarien- und L3-Antigenen sowie dem T-Zell-Mitogen Con A wurde in
Proliferationsassays anhand des Einbaus von 3H-Thymidin und über die m-RNA-Spiegel für IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 und IFNg(gamma) in einer
semiquantitativen RT-PCR überprüft.

In den Proliferationsassays zeigte sich am 18. Tag p.i. bei infizierten Tieren nach spezifischer Stimulation eine gesteigerte Reaktion. Am
Tag 35 p.i. und anhaltend bis Versuchsende trat sowohl eine unspezifische als auch in Reaktion auf Weibchen und Männchen-Antigen eine
spezifische Suppression auf.

Die chemotherapeutischen Behandlungen resultierten in einer generell gesteigerten Proliferationsleistung der PBL, wobei sich die
Substanz mit makro- und mikrofilarizider Wirkung stärker auswirkte, als die beiden jeweils nur gegen ein Parasitenstadium wirksamen
Medikamente.

Bei den infizierten Tieren zeigten sich für die einzelnen Zytokine unterschiedliche Verläufe, wobei zusätzlich Abhängigkeiten von den
eingesetzten Antigenen beobachtet wurden. Die chemotherapeutischen Behandlungen hatten keinen signifikanten Einfluß auf die
Transkriptionsmuster von IL-4 und IL-10. Im Falle von IL-2 und IFNg(gamma), insbesondere aber bei IL-5 führte die Elimination der adulten
Parasiten bis Versuchsende zur Steigerung der Transkription, wobei sich die mit einer frühen Abtötung der Mikrofilarien verbundene
Applikation einer der Substanzen stärker auswirkte als der rein makrofilarizide Effekt einer anderen. Diese Effekte konnten vor allem nach
Stimulation mit Adult-Antigenen beobachtet werden.
Kurzfassung auf Englisch: In this work cellular responses and immunoregulatory interactions were examined in the course of experimental Brugia malayi-infection of
Mastomys coucha as a model for lymphatic filariasis.


The study covered a time span of 230 days post infection (p.i.) for quantitatively infected experimental animals and non-infected control
animals. At 129 days p.i. additional groups were treated with the micro and macrofilaricidal CGP 20376, the macrofilaricide Flubendazol
and the microfilaricide Bay 44-4400. Infection and response to treatment were followed using microfilarial counts from blood and all animals
were autopsied at the end of the trial period. Harvested PBLs served as the basis for further investigations. The responses of harvested
PBLs to stimulation with female-, male-, microfilarial- and L3-antigens as well as Con A were examined using 3H-thymidine incorporation
as a measure of proliferation, and semi-quantitative RT-PCR to investigate regulation of IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 and IFN-(gamma) gene
transcription.


CGP 20376 produced a rapid, longlasting and almost complete reduction of microfilaraemia and was also adulticidal. Flubendazol killed
the adult parasites and thereby lead to a continual and eventually almost complete ablatement of parasitaemia. Bay 44-4400, which lacked
adulticidal activity, produced complete microfilarial clearance within a few days.


Proliferation assays showed increased responses after antigen-specific stimulation in infected animals at 18 days p.i.. From 35 days p.i. to
the end of the study, the cells showed suppressed non-antigen-specific and male- and female-antigen specific responses.


Treatment resulted in a general increase in proliferative responses. PBLs from animals treated with CGP 20376 produced stronger
responses than PBLs from animals treated with stage specific medications.


In infected animals the examined cytokines showed distinct patterns, which varied according to the stimulating antigens. In the case of IL-2,
IFN-(gamma) and especially IL-5, clearance of the adult parasites lead to continuous elevation of transription, whereby CGP 20376
mediated simultaneous killing of adult and larval stages produced a stronger effect than the pure adulticide of Flubendazol. This was
especially clear to see in responses to adult antigen. In contrast, killing and temporary clearance of microfilariae alone had no significant
effect.