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Experimentelle Untersuchungen zur Mikrozirkulation isoliert perfundierter Rattenherzen unter Einfluß bakterieller Exotoxine

Bennemann, Ulrich


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.01.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 18.02.2002
Kurzfassung auf Deutsch: Die Klinik der Sepsis ist mit einer Herzinsuffizienz assoziiert, die als septische Kardiomyopathie bezeichnet wird. Im einzelnen besteht
diese trotz erhöhten Herzminutenvolumens vorliegende Insuffizienz des Herzens in einer Dilatation beider Ventrikel und Hypokinesien des
Myokards. Funktionell folgen daraus verminderte biventrikuläre Auswurffraktionen, eine erhöhte Compliance und letztendlich die
Unfähigkeit des Herzens, durch Anstieg des Herzminutenvolumens den erheblichen systemischen Blutdruckabfall des septischen Patienten
adäquat zu kompensieren. In vielen Fällen trägt diese Erkrankung deshalb zum therapierefraktären kardiovaskulären Kollaps bei, der in ca.
50% der Fälle zum Tode des Patienten führt. In diesem Zusammenhang ist die Bedeutung bakterieller Pathogenitätsfaktoren schon früh
erkannt worden, doch standen Untersuchungen mit lebenden Keimen, besonders aber mit Endotoxinen immer im Mittelpunkt der
Forschung. Inwieweit bakterielle Exotoxine beteiligt sein können, ist vergleichsweise unbekannt. Staphylococcus aureus und Escherichia
coli stellen nicht nur die häufigsten Erreger septischer Krankheitsbilder dar, sondern sind als Bildner von Exotoxinen bekannt, welche
maßgebliche Bedeutung für die Virulenz der entsprechenden Bakterienstämme haben. Die extraintestinal bedeutsamsten Exotoxine,
a-Toxin von Staphylococcus aureus und Escherichia coli Hämolysin, gelten als Prototypen porenbildender Hämolysine. Ihre
pathophysiologische Bedeutung in der Sepsis ist in Zellkulturen, isolierten Organen und Ganztiermodellen nachgewiesen worden. Die
Aktivierung betroffener Zellen durch sublytische Dosen scheint dabei das charakteristische pathophysiologische Konzept dieser
Porenbildner zu sein. Untersuchungen an Lungen, Darm und Herz ergaben Hinweise auf die Beteiligung des Arachidonsäurestoffwechsels
mit Freisetzung vasoaktiver Eicosanoide. Die Induktion von Mikrozirkulationsstörungen durch diese Mediatoren konnte bisher in Lunge und
Darm, nicht aber für das Herz eindeutig nachgewiesen werden. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit mittels gefärbter Mikrosphären
die regionale Perfusion verschiedener Myokardareale isoliert und zellfrei perfundierter Rattenherzen unter Einwirkung der genannten
Toxine bestimmt. Diese Messungen können Veränderungen der regionalen Perfusionsintensität in kleinen Gewebemengen quantifizieren.
Gleichzeitig wurden Parameter der Herzfunktion erfaßt. Es sollten dabei Pathomechanismen beider Exotoxine und mögliche Unterschiede
genauer herausgearbeitet werden. Die Applikation beider Toxine in die coronare Strombahn bewirkte eine erhebliche coronare
Gefäßwiderstandserhöhung und Abnahme der Kontraktilität des Herzens. Die Untersuchungen der Mikrozirkulation ergaben toxininduzierte
Verteilungsstörungen der Perfusion zwischen endokardialen und epikardialen Myokardschichten der freien linken Ventrikelwand.
Interessanterweise erzeugte ECH eine Minderperfusion endokardial gelegener, a-Toxin eine Minderperfusion epikardial gelegener
Myokardareale. Dies deutet auf die Beteiligung unterschiedlicher Mediatorsysteme hin. Bestätigt wurde dies durch den Einsatz jeweils
eines Cyclooxygenase- und eines Lipoxygenaseinhibitors. Im Falle des a-Toxins konnte durch die Blockierung der Cyclooxygenase die
coronare Vasokonstriktion, die Kontraktilitätsabnahme und die Perfusionsumverteilung signifikant verringert werden, was die Rolle von
TxA2 als vasoaktives Agens nahelegt. Bei ECH zeigte die Blockierung der Lipoxygenase eine entsprechende Wirkung. Hier deuten die
Ergebnisse auf die Beteiligung der Leukotriensynthese hin. Zudem scheinen die genannten Eicosanoide nicht nur für die Störung der
myokardialen Mikrozirkulation im Sinne einer Verteilungsstörung verantwortlich zu sein, sondern führen erstaunlicherweise über diese
Perfusionsinhomogenitäten offensichtlich auch zur Abnahme der Herzleistung. Diese Entdeckung relativiert die vielbeachtete Rolle
kardiodepressiv wirkender Zytokine in der septischen Kardiomyopathie. Sie bestätigt nicht nur die pathogenetische Relevanz bakterieller
Exotoxine bei der Entstehung der Sepsis, sondern verifiziert den Verdacht, daß die in anderen Organen schon charakterisierten
Mikrozirkulationsstörungen auch im Herz durch Freisetzung vasoaktiver Lokalmediatoren zur septischen Organschädigung beitragen.

Kurzfassung auf Englisch: Cardiac performance is severely depressed in sepsis and septic shock. The morphological and functional alterations are known as septic
cardiomyopathy and consist of reduced left and right ventricular ejection fractions, myocardial hypokinesis and dilatation of both ventricles.
The heart is not able to compensate the fall in systemic blood pressure of the septic patient, although heart rate is highly elevated. This
contributes to therapy resistant cardiovascular collapse which in 50% of all cases is lethal. In this context bacterial pathogenecity factors
obviously play an important part. Since early sepsis research everybody focused on viable bacteria or endotoxins, relatively little is known
about the pathophysiological significance of bacterial exotoxins yet. Staphylococcus aureus and Escherichia coli are well known rods to
cause sepsis. Some of their isolates produce bacterial exotoxins, which represent potent virulence factors. The most important exotoxins
outside the intestinal tract, a-toxin of Staphylococcus aureus and Escherichia coli hemolysin, represent prototypes of bacterial
pore-forming exotoxins. Their pathophysiological relevance in sepsis was extensively demonstrated in cell cultures, isolated organs and
animal models. The characteristic pathophysiological concept of these toxins seems to be their ability to activate target cells in sublytic
doses. Investigations in isolated lungs, intestine and hearts clearly demonstrated the significance of arachidonic acid metabolism followed
by the production of vasoactive eicosanoids. The induction of microcirculatory failure by these eicosanoids has already been shown in lung
and intestine models, but not clearly in hearts. Therefore, the aim of this investigation was to measure regional myocardial perfusion in the
isolated, buffer perfused rat heart challenged with these toxins, using the coloured dye-extraction microsphere-technique. This technique is
suitable to quantify changes in microcirculation even in little pieces of tissue. Simultaneously, parameters of heart performance were
monitored. Furthermore, the aim was to characterize pathomechanisms of both pore-forming toxins and to look for eventual differences
between them. The application of both toxins in the coronary vasculature resulted in a strong vasoconstriction and a loss in contractility of
the hearts. Microcirculatory changes resulted from a maldistribution of perfusion between endocardial and epicardial layers of the left
ventricular free wall. It is of interest that ECH caused a loss of perfusion in endocardial layers, while a-toxin caused a loss in epicardial
layers of the left ventricular myocardium. These findings suggest that different systems of mediators are responsible for the effects of the
exotoxins used. They were confirmed with the use of a cyclooxygesase-inhibitor and a lipoxygenase-inhibitor. In the case of a-toxin it was
possible to reduce the coronary vasoconstriction, loss in contractility and loss in epicardial perfusion by blocking the cyclooxygenase, which
suggests TxA2 as the main acting vasoconstrictory agent. In case of ECH the lipoxygenase-inhibition showed the same effects. Here
toxin-effects seem to be mediated by leukotrienes. Synthesis of eicosanoids in response to bacterial exotoxins may be responsible for
microcirculatory alterations followed by the loss in myocardial performance. These findings weaken the high status of negative inotropic
cytokines in septic cardiomyopathy. They emphasize not only the importance of bacterial exotoxins in sepsis, but demonstrate that
microcirculatory alterations, as seen in many other organs in sepsis, contribute to organ failure even in the heart.