Giessener Elektronische Bibliothek

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Stereoselektive Silylierung chiraler 1-Aminoallylmetall-Verbindungen mit anschließender Oxidativer Desilylierung

Sommer, Joachim


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Organische Chemie
Fachgebiet: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.06.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 17.10.2001
Kurzfassung auf Deutsch: Zahlreiche Naturstoffe und pharmazeutische Wirkstoffe besitzen in beta-Position zu einer Carbonylgruppe ein chirales Zentrum. Insbesondere
chirale Aldolverbindungen 5 sind weit verbreitet. Neben den klassischen Darstellungsmethoden für chirale Aldolverbindungen 5 stellt die
stereoselektive Einführung einer Hydroxylgruppe in ein bestehendes Kohlenstoffgerüst eine interessante Alternative dar. Die formale
enantioselektive Knüpfung einer C-O-Bindung, ausgehend von dem Homoenolat-Synthon 1, mit einem 'Hydroxylkation' entspricht einer
zweifachen Umkehrung der natürlichen Polarität der Reaktanden. Dieses Ziel konnte erreicht werden durch die zwischenzeitliche
Einführung einer Silylgruppe und anschließender oxidativer Desilylierung. Die Dimethylphenylsilylgruppe besitzt gleich mehrere
entscheidende Vorteile: Sie reagiert mit 2 unter hoher Stereoselektivität und hohen chemischen Ausbeuten, sie ist stabil unter den stark
basischen Reaktionsbedingungen, sie erleichtert durch ihren alpha-Effekt eine zweite Metallierung, sie erhöht aufgrund ihres sterischen
Anspruchs die Diastereoselektivität einer anschließenden Alkylierung und schließlich lässt sie sich unter vollständiger Retention der
Konfiguration in eine Hydroxylgruppe überführen.

Metallierung von 3-Phenyl-substituierten 1-SMP-Aminoallylverbindungen mit t-BuLi oder t-BuLi/KOT ergeben chirale 3-metallierte Enamine
2. Diese dienen als Syntheseäquivalente des Homoenolat-Synthons 1 und werden von Elektrophilen in 3-Position angegriffen. Die
Stereoselektivität wird dabei von SMP, einem Prolinderivat, das als chirales Auxiliar dient, induziert. Die Abfangreaktion von 2 mit
DMPSCl liefert 3-silylierte Enamine 3. Die Stereoselektivität der elektrophilen Substitution kann von 64 %ee (S) bis zu 95 %ee (R) am
C3-Atom in Abhängigkeit von Lösungsmittel, Metallion und Temperatur variiert werden. Die 3-silylierten Enamine können zu beta-Silylketonen
4 hydrolysiert werden, welche wiederum als Vorläufer der chiralen Aldolverbindungen 5 dienen.


Diese Strategie konnte noch durch eine Eintopf-Synthesesequenz verbessert werden. Dabei entstanden durch Metallierung, Silylierung,
Metallierung und Alkylierung der einfachen Ausgangsverbindung Allyl-SMP (R=R'=H) fast enantiomerenreine (R)-beta-Silylaldehyde. Diese
Aldehyde lassen sich durch Oxidieren und anschließender oxidativer Desilylierung zu chiralen beta-Hydroxycarbonsäuren überführen oder
aber durch Reduzieren und anschließender oxidativer Desilylierung zu chiralen 1,3-Diolen überführen. Nach diesem Konzept aus Silylierung
und Alkylierung von Allyl-SMP und anschließender oxidativer Spaltung der C-Si-Bindung ist es möglich eine ganze Bibliothek aus hoch
enantiomerenreinen chiralen Aldolverbindungen darzustellen.
Kurzfassung auf Englisch: Numerous natural products and pharmaceutical active agents possess a chiral centre in b-position to a carbonyl function. Especially chiral
aldol compounds 5 are wide-spread. Besides classical methods for the preparation of chiral aldol compounds 5 the stereoselective
introduction of a hydroxyl group into an existing carbon framework represents an essential alternative. By a formal enantioselective linkage
of the C-O-bonding starting from a homoeno-late synthon 1 with a 'hydroxyl cation' the natural polarity of the reactants is reversed twice.
Therefore our aim could be attained only by a temporary introducing of a silyl group. The introduction of a dimethylphenylsilyl group has
several decisive advantages: it reacts with 2 regioselectively in 3-position and with high stereoselectivity, it is stable under the strong basic
reaction conditions, it facilitates a second metallation by its alpha-effect, it improves the diastereoselectivity of a subsequent alkylation by its
strong steric influence and at last it can be converted into a hydroxyl group with complete retention of configuration.

Metallation of 3-phenyl substituted 1-SMP-aminoallyl compounds with t-BuLi or t-BuLi/KOT leads to chiral 3-metallated enamines 2. These
metallated enamines 2 serve as synthesis equivalents of the homoenolate synthons 1 which can be attacked by electrophiles in 3-position.
The stereoselectivity is induced by SMP, a Proline derivate, which serves as a chiral auxiliary. Interception reaction of 2 with DMPSCl
results in 3-silylated enamines 3. The stereoselectivity of electrophilic substitution can be varied from 64 %ee (S) up to 95 %ee (R) at C3
due to its strong dependence on solvent, metal ion, temperature and size of the chloro silane. The 3-silylated enamines 3 are hydrolysed to
beta-silyl ketones 4, which serve as precursors for chiral aldols 5.

This strategy could be improved by a one-pot synthesis sequence of metallation, silylation, metallation and alkylation of simple allyl-SMP
(R=R'=H) generating almost enantiopure (R)-b-silyl aldehydes. These aldehydes are oxidised and subsequently oxidatively desilylated to
beta-hydroxy acids or reduced and subsequently oxidatively desilylated to chiral 1,3-diols. Following this concept of silylation and alkylation of
allyl-SMP and subsequent oxidative cleavage of the C-Si-bonding, it is possible to prepare a complete library of highly enantiopure chiral
aldol compounds.