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Einfluß des Hepatitis-C-Virus Core-Proteins auf Transkriptionselemente des Hepatitis-B-Virus : Ein Modell zur viralen Koinfektion

Schüttler, Christian Gisbert


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Medizinische Mikrobiologie und Virologie,Institut für Medizinische Virologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.11.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 07.12.2001
Kurzfassung auf Deutsch: Die Suppression einer HBV-Infektion bei gleichzeitigem Vorliegen einer HCV-Infektion bzw. -Superinfektion ist seit etwa 20 Jahren
bekannt. Diese intervirale Repression ist aufgrund der Häufigkeit einer solchen Koinfektion sowie der diagnostischen Relevanz beim
Erkennen vermeindlich 'stummer' HBV-Infektionen klinisch von großer Bedeutung.
Da erste Hinweise für die Suppression der HBV-Replikation in vitro auf einen Effekt des HCV-Core-Proteins deuteten, konnte die
Hypothese einer differentiellen Wirkung des Core-Proteins auf Regulationselemente des HBV in dieser Arbeit angenommen werden.


Es wurde gezeigt, daß das HCV-Core-Protein den EnhancerI/ X-Promotor des HBV 10fach, und den EnhancerII/ Core-Promotor 3-4fach
supprimieren kann. Die Suppressionsaktivität war abhängig vom HCV-Genotyp: die Genotypen 1a und 3a zeigten nur etwa die Hälfte der
Aktivität des Genotyps 1b. Aufgrund der Untersuchungen mit verkürzten Core-Protein-Konstrukten und einer nicht prozessierten
Core-Mutante wurde gezeigt, daß für eine maximale Suppressionsaktivität die Reifung des Vollängen-Proteins aa1-191 zu einem p19
notwendig ist. Die Core-Proteine aa1-148 und aa1-115 zeigten nur noch eine etwa 2-3fache Repressionsaktivität auf den EnhI/Xp und
keine signifikante Repression auf den EnhII/Cp.
Die Bedeutung von Stop-Mutationen innerhalb des HCV-Core-Bereiches konnte durch Untersuchung der intrazellulären Variabilität der
mRNA, wie auch durch den Nachweis der Konservierung bei einer klinischen Übertragung verneint werden.


Die für die Suppression relevanten Bereiche der Enhancer konnten durch Deletionsmutanten näher bestimmt werden. So ist für die
Suppression des EnhI/Xp der Abschnitt nt 1114 - 1236, und für den EnhII/Cp die Transkriptionsfaktoren-Bindestelle nt 1756 - 1770 im
Bereich des 'basic core promoters' notwendig.
Unter Berücksichtigung der erhobenen Daten und weiterführender theoretischer Strukturanalysen des HCV-Core-Proteins, konnte die
Bedeutung eines basischen Leucin-Zipper-Motivs für den Repressionseffekt in Betracht gezogen werden.


Das erste Klassifikationssystem für virale Koinfektionen wurde vorgeschlagen und die HBV/HCV-Koinfektion aufgrund der vorliegenden
Daten als Typ IIId klassifiziert.