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Unterschiedlicher Thymidinstoffwechsel bei benignen und malignen Mesothelzellen

Zopf, Gisela


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Radiologie - Wilhelm-Conrad-Röntgen-Klinik, Abteilung Strahlentherapie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.11.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 07.12.2001
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Arbeit war es, das Verhalten benigner und maligner Mesothelzellen sowie vergleichsweise auch von Ovarialcarcinomzellen bei
der Koloniebildungsmethode, der Autoradiographie und der Tritiumthymidininkorporation mit und ohne Taxol und Interferon systematisch zu
untersuchen und besonders im Hinblick auf den Thymidinstoffwechsel zu interpretieren.


Mesotheliomzellen reagieren in der Koloniebildungsmethode sensibel auf Interferon und Taxol sowie in besonderem Maße auf
Kombinationen aus beiden Substanzen. Dies kann anhand der Thymidininkorporationsmethode nicht nachvollzogen werden. Die
Autoradiografien zeigten eine Inkorporation des Tritiumthymidins ausschließlich in Cytoplasma der Mesotheliomzellen, während die
Zellkerne völlig ausgespart waren. Im Gegensatz hierzu steht Tritiumthymidinmonophosphat, das sowohl in die Zellkerne wie auch ins
Cytoplasma inkorporiert wird. Die Autoradiografien liefern zusätzliche Erkenntnisse über die jeweiligen Mechanismen der Zellschädigung;
bei Interferon steht offensichtlich die Proliferationshemmung im Vordergrund, während eine morphologisch erkennbare Schädigung der
Zellen nicht stattfindet. Bei Taxol wurden in wechselndem Ausmaß Nekrosen und möglicherweise auch Apoptosen induziert, was sich in der
veränderten Zellgröße und -form niederschlägt. Eine Quantifizierung der im einzelnen beteiligten Phänomene erfordert die Untersuchung in
einem Spezialassay und muß zunächst offenbleiben.


Wird die Tritiumthymidininkorporationsmethode mit phosphoryliertem Thymidin als Tracer durchgeführt, zeigt diese eine im Vergleich zur
Kontrollgruppe um 40-80% rückläufige Inkorporation.


Im Gegensatz zur den Mesotheliomzellen stehen benigne Mesothelien und Ovarialcarcinomzellen(sp3). Beide Zellreihen nehmen
³H-Thymidin in die Zellkerne auf. Im Bezug auf die Inkorporation des Tritiumthymidinmonophosphat unterscheiden sich benigne und
maligne Mesothelzellen nicht Die Ergebnisse lassen folgende Schlußfolgerungen zu:

In Mesotheliomzellen ist die Umwandlung von ³H-Thymidin zu ³H-Thymidinmonophosphat blockiert. Dies spricht für eine stark verminderte
Aktivität der Thymidinkinase. Als Ursache kommen in Betracht:


Ein fehlendes oder defektes Gen der Thymidinkinase

Eine gestörte Regulation der Genaktivität

Eine Inaktivierung der Thymidinkinase durch Phosphorylierung

Substratmangel - induziert durch die – möglicherweise erhöhte – Thymidinphosphorylase

Eine Substrathemmung durch im Überschuß vorhandenes Thymidintriphosphat


Die Bereitstellung des zur DNA-Synthese benötigten Thymidintriphosphats über die Eigensynthese ist anzunehmen; eine Genamplifikation
der Thymidylatsynthetase daher wahrscheinlich.

Eine Beeinflussung des Katabolismus von Thymidin und Thymidinmonophosphat durch Interferon und Taxol ist ebenfalls anzunehmen.
Die ³H-Thymidininkorporationsmethode ist beim malignen Mesotheliom kein adäquater Proliferationsassay; lediglich bei Verwendung
bereits phosphorylierten Thymidins als Tracer lassen die Meßwerte Rückschlüsse auf das Proliferationsverhalten der Mesotheliomzelle zu.