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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-4806
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2001/480/


Signaltransduktion der Angiotensin II-vermittelten Steigerung der TGF[beta]-Expression in adulten ventrikulären Kardiomyozyten

Signal-transduction of the Angiotensin II-mediated increase of the TGF[beta]-expression in adult ventricular cardiomyocytes

Wenzel, Sibylle


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Angiotensin II , TGFbeta-Expression , Kardiomyozyten
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Humanphysiologie, eingereicht über das Institut für Veterinär-Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.06.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 07.08.2001
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurden zum erstenmal entscheidende intrazelluläre Signalschritte beschrieben, die in Kardiomyozyten für eine
Angiotensin II-vermittelte Steigerung der TGF[beta]-Expression verantwortlich sind. TGF[beta] ist ein Zytokin, welches autokrin die
Ansprechbarkeit von Herzmuskelzellen für andere hypertrophe Stimuli erhöht. Die erhöhte Expression von TGF[beta] spielt wahrscheinlich
eine wichtige Rolle bei der Ausbildung einer pathologischen Herzhypertrophie und der daraus entstehenden Herzinsuffizienz.

Diese Studie zeigt, daß nach Angiotensin II-Induktion initial ein Redox-sensitiver Schritt unter Beteiligung einer NAD(P)H-Oxidase abläuft.
Es sind zwei Typen der NAD(P)H-Oxidase bekannt, die sich in ihren Untereinheiten unterscheiden; der glattmuskuläre und der leukozytäre
Typ. Die hier untersuchte NAD(P)H-Oxidase weist Charakteristika des glattmuskulären Typs auf. Als Folge dieses Redox-sensitiven
Zwischenschrittes kommt es zur Aktivierung einer Proteinkinase C und einer nicht näher charakterisierten Tyrosinkinase. Als eine weitere
Stufe in der Enzymkaskade konnte eine vermehrte Phosphorylierung der p38 MAP-Kinase, einem Mitglied der "mitogen aktivierten
Proteinkinasen", durch Angiotensin II nachgewiesen werden. Eine Zunahme des Phosphorylierungsgrades dieser MAP-Kinase ist als
Ausdruck gesteigerter Aktivität zu werten. Distal der p38-MAP-Kinase-Aktivierung kommt es zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors
AP1 und dadurch zu einer gesteigerten Expression von TGF[beta].

Die Erkenntnis dieser Studie, daß ein Redox-sensitiver Schritt ein Schlüsselelement der Signaltransduktion von Angiotensin II zur
TGF[beta]-Expression bildet, wirft ein neues Licht auf die Rolle des myokardialen Redoxzustandes für die Ausbildung einer
Myokardhypertrophie. Es kann vermutet werden, daß antioxidative Therapie die myokardiale TGF[beta]-Expression reduzieren und damit
eine pathologische Myokardhypertrophie begrenzen kann.
Kurzfassung auf Englisch: The present study describes new important intracellular signaling procedure in ventricular cardiomyocytes which are involved for the
angiotensin II dependent induction of TGF[beta] expression. TGF[beta] is a cytocine which increases the sensivity of cardiaomyocytes in
other hypertrophic stimuli. The increased expression of TGF[beta] probably plays an important role in the development of a pathological
cardiac hypertrophy, which results in heart failure.

This study shows that in combination with NAD(P)H-oxidase an initial redox sensitive procedure occurs after angiotensin II induction. There
are two types of NAD(P)H-oxidase, which distinguishe themselves due to their subunits, - the vascular smooth muscle cell type and the
neutrophil cell type. The NAD(P)H-oxidase of adult cardiomyocytes shares structural similarities with the smooth muscle type. The
experiments further show that this redox sensitive step activates protein kinase C and a tyrosinkinase, which ist not further specified. The
next step of this signal transduction pathway shows an increase in phosphorylation of p38 MAP-Kinase a member of the "mitogen activated
protein kinases" after angiotensin II induction. An increase in phosphorylation indicates its activation. The activation of the p38 MAP-Kinase
results in the activation of the transcription factor AP1 leading to the increased expression of TGF[beta].

The fact that a redox-sensitive step is a key element of the signal transduction from angiotensin II to TGF[beta] expression sheds new light
on the role the myocardial redox state plays in the development of myocardial hyperthrophy. It can be assumed that an antioxidative therapy
reduces the myocardial TGF[beta] expression and therefore the development of a pathological myocardial hypertrophy.