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Einfluß von iso- und hyperosmolaren Röntgenkontrastmitteln auf die glomeruläre Filtrationsrate beim Hund : Etablierung eines neuen Tiermodells

Gilles, Thomas


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Abteilung Forschung - Röntgenkontrastmittel der Schering AG, Berlin; eingereicht über das Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.01.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 28.06.2001
Kurzfassung auf Deutsch: Obwohl Röntgenkontrastmittel als Arzneimittel anzusehen sind, unterscheiden sie sich doch von anderen Medikamenten aufgrund der
Tatsache, daß sie außer ihrem diagnostischen Zweck in der Radiologie keinerlei pharmokologische Aktivität besitzen sollen. Aufgrund
dieses fehlenden pharmakologischen Potentials der RKM ist gewährleistet, daß sie auch in hohen Dosierungen eingesetzt werden können.
Aber trotz der heutzutage sehr guten Allgemeinverträglichkeit von Kontrastmitteln bleibt die Niere unter bestimmten Voraussetzungen und
Risikofaktoren ein 'Restproblemfeld' der Röntgenkontrastmittel.


Nach der Applikation eines Kontrastmittels kommt es an der Niere zu einer Änderung der Hämodynamik, vor allem zu einem Abfall der
glomerulären Filtrationsrate. Diese veränderte Hämodynamik ist die wesentliche Komponente, die für die Entwicklung einer
kontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität verantwortlich gemacht wird.


Im Verlauf der vorliegenden Promotion wurde ein neues Tiermodell entwickelt, das geeignet ist, den Einfluß eines Röntgenkontrastmittels
auf die GFR aufzuzeigen und, durch Verwendung derselben Hunde in mehreren Versuchsserien, auch den direkten Vergleich
verschiedener Kontrastmittel miteinander in Bezug auf ihre Nephrotoxizität zuläßt.


Zur Erprobung des neu entwickelten Modells wurden das ionische, hochosmolare Kontrastmittel Angiografin® sowie das nicht-ionische,
isotone Dimer Isovist®-300 (jeweils in der maximal beim Menschen eingesetzten diagnostischen Dosis) verwendet. Als Kontrolle diente
eine Applikation mit dem gleichen Volumen einer isotonen Kochsalzlösung.


Nachdem im Vorversuch A die zu verwendende Kreatinindosis und die interindividuelle Varianz der Bolusausscheidung untersucht
worden waren, konnte im Versuch 1 gezeigt werden, daß die Applikation des hochosmolaren RKM Angiografin® die Ausscheidung des
Kreatininbolus von 20 mg/ kg verzögert und einen Abfall der glomerulären Filtrationsrate um fast 40 % im Vergleich zur mit NaCl-Lösung
behandelten Kontrollgruppe bewirkt.


Der im Versuch 2 durchgeführte Vergleich der Auswirkungen einer Angiografin®-Behandlung und der Behandlung mit einer
gleichosmolalen Mannitollösung auf die Ausscheidung des Kreatininbolus ergab für beide Behandlungsgruppen identische
Ausscheidungskurven. Damit läßt sich nachweisen, daß bei diesem Tiermodell der Einfluß des Angiografin® auf die glomeruläre
Filtrationsrate auf seine Osmolalität zurückzuführen ist.


Im Versuch 3 wurde dann in einem 3-fachen Cross-Over-Verfahren schließlich das nicht-ionische Dimer Isovist® in Hinblick auf seine
Wirkung auf die Ausscheidung des Kreatininbolus mit dem Angiografin® und der NaCl-Kontrollgruppe verglichen. Dabei zeigt die
pharmakokinetische Auswertung für Angiografin® eine um 30 % im Vergleich zu der Kontrolle verringerte Kreatininclearance und für das
Isovist® einen Abfall der Kreatininclearance gegenüber der Kontrolle von 20 %.


Der Vorversuch B diente durch die Ermittlung von pharmakokinetischen Parametern der verwendeten Clearance-Marker zur
Vorbereitung des folgenden Clearanceversuchs.


Mit Hilfe der Ergebnisse der Inulinclearance aus Versuch 4, die einen deutlichen Abfall der GFR nach Angiografin®-Applikation (max. -13
%) und einen nicht ganz so starken GFR-Abfall nach der Applikation von Isovist®-300 (max. -6 %) zeigen, war es möglich die Ergebnisse
von Versuch 3 auf ihre Aussagefähigkeit hin zu überprüfen.


Durch die Bestimmung des Korrelations-Koeffizienten von R = 0,732 für die Korrelation zwischen der renalen 14C-Inulinclearance (Versuch
4) und der Plasmakreatininclearance (Versuch 3) konnte die Verwendung der mit dem TOPFIT-Programm berechneten
Kreatinin-clearance als legitimes Maß für die glomeruläre Filtrationsrate bestätigt werden.


Die mit einem ELISA in Versuch 4 durchgeführten Endothelinbestimmungen nach RKM-Applikation ergaben einen klaren Hinweis für die
Beteiligung dieses vasoaktiven Peptids an den Auswirkungen des Angiografin® auf die renale Hämodynamik. Auch das Isovist® bewirkt
eine deutliche ET-Freisetzung in das Blut, wobei durch die fehlende Signifikanz dieses Wertes im Vergleich zur Kontrollgruppe die
Beteiligung des ET an dem Effekt auf die Niere nicht so eindeutig festgestellt werden kann wie beim Angiografin®.


Im Ergebnis konnten durch diese Arbeit Belege für zwei verschiedene Effekte der Röntgenkontrastmittel an der Niere gefunden werden:


Erstens für einen osmolalitätsabhängigen Abfall der glomerulären Filtrationsrate, nach heutigem Erkenntnisstand verursacht zum
einen durch den diuresebedingten Anstieg des intratubulären Drucks und zum anderen durch die über den tubuloglomerulären
Feedback-Mechanismus ausgelöste renale Vasokonstriktion.

Zweitens für eine endothelinabhängige renale Vasokonstriktion, die höchst-wahrscheinlich über die ETA-Rezeptoren an den glatten
Muskelzellen der Nierengefäße vermittelt wird.


Da jedoch im Versuch 2 zwischen der Angiografin®-Behandlung und der Behandlung mit einer gleichosmolalen Mannitollösung keine
unterschiedlichen Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsrate festzustellen war, muß im Falle des Angiografins® ein absolut
dominanter Effekt der Osmolalität auf die GFR postuliert werden, der den Effekt des freigesetzten Endothelins auf die renale
Vasokonstriktion vollkommen kaschiert. Die Auswirkungen der Osmolalität und des Endothelins sind daher, zumindest bei so
hochosmolaren Röntgenkontrastmitteln wie dem Angiografin®, nicht additiv.


Im Falle des Isovist®-300 hingegen können, bei einer dem Blut entsprechenden Osmolarität, die Auswirkungen auf die glomeruläre
Filtrationsrate/ Kreatininclearance durch die Endothelin-Freisetzung erklärt werden. Außerdem trägt auch die geringgradige Diurese (durch
den damit verbundenen intratubulären Druckanstieg) mit zum Abfall der glomeruläre Filtrationsrate bei.


Somit konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß das nicht-ionische, blutisotone Isovist® eine geringere Auswirkung
auf den Abfall der glomerulären Filtrationsrate und die ET-Freisetzung an der Niere hat als das Angiografin®.
Kurzfassung auf Englisch: Iodinated contrast media (CM) differ from therapeuticaly employed drugs by the requirement of having no pharmacological properties
besides their diagnostic use in radiology. This is particularly necessary since they have to be administered in extremely high dosages.
Despite the very good general tolerance of present-day CM the kidney represents a 'residual-problemfield' of X-ray contrast agents.


Application of CM leads to a change in renal haemodynamics, above all to a decrease in the glomerular filtration rate (GFR). This change in
the haemodynamics of the kidney is considered to be the main cause for the development of contrast media-induced nephropathy (CMN).


In the course of the submitted thesis a new animal-model has been developed that allows to show the effect of CM on the GFR and, by
means of using the same dogs in a series of trials, enables a direct comparison of different contrast media concerning their nephrotoxicity.


The ionic, high osmolar CM, Angiografin®, and the non ionic, isotonic dimer, Isovist®-300, were used (at the maximum dose applied to
humans) to test the newly developed animal model. An identical volume of isotonic saline was used as control.


In a first pre-investigation the optimal creatinine dose and the interindividual variability of the excretion of a creatinine bolus (single
injection) were determined. In the first part of the main trial it could be shown that the application of the high osmolar CM Angiografin®
resulted in a retardation of creatinine elimination (20 mg/kg BW) and in a decrease of the GFR of almost 40 % in comparison to the control
group.


Comparing the effects of an Angiografin® application and a treatment with an equimolar mannitol solution on the excretion of the creatinine
bolus in the second part of the main trial revealed identical creatinine elimination curves. This result leads to the conclusion, that in this
animal model the effect of Angiografin® on the GFR is due to its high osmolality.


In the third part of the main trial a triple cross-over procedure was applied to compare the non ionic dimer Isovist® with Angiografin® and
saline concerning their influence on the elimination of creatinine. The results from the pharmacokinetic analysis show a 30 %-decrease of
the creatinine clearance following Angiografin® while the Isovist® application resulted in a creatinine clearance reduction of 20 % in
comparison to the control.


The experiments of a second pre-investigation were conducted to obtain pharmacokinetic parameters of the clearance markers in
preparation of the main clearance trial.


Using the results of the inulinclearance from the clearance trial, that show a significant GFR decrease (max.-13 %) after
Angiografin®-application and only a slighter (max. -6 %) decrease in the glomerular filtration rate following the application of Isovist®-300, it
was possible to verify the results from the third part of the main trial.


From a correlation coefficient of R = 0.732 for the relationship between the renal 14C-inulin clearance (clearance trial) and the plasma
creatinine clearance (3rd part of the main trial) the correctness of the creatinine clearance, calculated by using results from a
pharmacokinetic fitting model (TOPFIT) as an indicator of the GFR could be shown.


The results of the endothelin (ET) determinations made in the course of the clearance trial can be considered as a clear confirmation of the
participation of this vasoactive peptide in the effects of the Angiografin® on renal haemodynamics. Isovist®-300 also provokes a profound
raise in plasma ET. However the participation of ET is not so unequivocally clear, due to lack of significance in comparison to the control
group.


In conclusion this thesis has found supporting evidence of two different effects of CM on the kidneys:


first for an osmolality-dependent decrease of GFR, caused on the one hand by the increase of intra-tubular pressure through the
diuretic action of the CM and on the other hand by the renal vasoconstriction triggered through the tubulo-glomerular feedback
mechanism

second for an endothelin-dependent renal vasoconstriction, most likely mediated through ETA receptors on the smooth muscle cells
of the renal vessels


Since no difference between the administration of Angiografin® and an equiosmolar mannitol solution concerning the effect on the GFR
was detected in the 2nd part of the main trial, an absolutely dominant effect of the osmolality on the GFR has to be postulated in the case of
Angiografin® that completely overrides the effect of endothelin on the renal vasoconstriction. The effects of osmolality and ET were not
additive, at least not when dealing with high osmolar CM like Angiografin®.


In the case of the iso-osmotic Isovist®-300 on the other hand, the effects on the glomerular filtration rate/ creatinine clearance can be
explained by ET release. Additionally, the slight diuresis induced by Isovist® contributes (through a rise of intra tubular pressure) to the
decrease of GFR.


In the course of this thesis it could be shown that the non-ionic, isotonic dimer Isovist®-300 has less effect on the GFR decrease and the ET
release in the kidney than the ionic, high osmolar Angiografin®