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Untersuchungen zur Dosierung und Pharmakokinetik von Midazolam bei langzeitsedierten Intensivpatienten

Christ, Birgit


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Midazolam , Pharmakokinetik , Intensivpatient
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.11.2000
Erstellungsjahr: 2000
Publikationsdatum: 28.11.2000
Kurzfassung auf Deutsch: Viele intensivpflichtige Patienten müssen künstlich beatmet werden und benötigen deshalb eine Analgosedierung. Verlängerte
Aufwachphasen nach der Langzeitsedation mit Midazolam prolongieren nicht selten die Beatmungsdauer und erhöhen dadurch das Risiko
von Pneumonien und andere Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Ursachen für die verlängerten
Aufwachzeiten nach Langzeitsedation mit Midazolam zu finden. Es wurden hierzu Bestimmungen der Midazolam- und
1-Hydroxymidazolam-Konzentrationen im Plasma während und nach der Analgosedierung durchgeführt und die pharmakokinetischen
Parameter im Verlauf der Erkrankung ermittelt. Eine Analyse möglicher Einflußfaktoren auf die Kinetik von Midazolam wurde versucht.
Außerdem sollte der Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Sedationsgrad untersucht werden.


Es wurden 14 Patienten (3 weiblich, 11 männlich) im Alter von 17 bis 64 Jahren untersucht, die mindestens 72 Stunden lang
beatmungspflichtig waren und einer Analgosedierung bedurften. Die häufigsten Gründe für die Beatmungspflichtigkeit waren Pneumonie,
Schocklunge, akutes Nierenversagen, Sepsis und Multiorganversagen. Zur Analgosedierung wurde Midazolam in fixer Kombination mit
Fentanyl eingesetzt, in einem Fall Ketamin anstelle von Fentanyl. Die Blutentnahmen wurden zu definierten Zeitpunkten durchgeführt und
der Sedationsgrad wurde protokolliert. Die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam wurden mittels
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt.


Die durchschnittliche Aufwachzeit betrug 3.4 Tage, wobei jüngere Patienten deutlich schneller erwachten. Nur fünf der Patienten erwachten
innerhalb von 12 Stunden nach Ende der Midazolam-Infusion. Zwei Patienten verstarben 2 bzw. 4 Tage nach Ende der Midazolamgabe
ohne das Bewußtsein wiedererlangt zu haben. In den anderen Fällen vergingen 2 bis 13 Tage bis zum Erwachen. Gründe hierfür sind zum
einen die verzögerte Elimination infolge einer eingeschränkten Clearance oder eines erhöhten Verteilungsvolumens. Bei Niereninsuffizienz
kann die Aufwachphase aber auch ohne nachweisbare Midazolam- oder 1-Hydroxymidazolam-Spiegel verzögert sein, wahrscheinlich als
Folge einer Kumulation des glukuronidierten Hauptmetaboliten.


Die für eine adäquate Sedation erforderlichen Plasmaspiegel sind sehr unterschiedlich. Für den einzelnen Patienten besteht jedoch eine
enge Korrelation zwischen Plasmaspiegel und Sedationsgrad. Im Vergleich zu Patienten ohne wesentliche Vorerkrankungen besteht bei
Intensivpatienten ein deutlich höherer Midazolam-Bedarf.


Die Pharmakokinetik des Midazolams ist bei intensivpflichtigen Patienten extrem variabel. Die pharmakokinetischen Parameter wandeln
sich entsprechend dem Krankheitsverlauf nach einem bestimmten Muster. In der initialen akuten Erkrankungsphase ist die Clearance stark
eingeschränkt, und trotz hoher Plasmakonzentrationen ist die Wirkung oft nicht ausreichend. Im weiteren Verlauf geht der Anstieg der
Eliminationsleistung bei einigen Patienten auch mit einem größeren Verteilungsvolumen einher. Mit Besserung des klinischen Bildes
kommt es dann zu einer 'Normalisierung' der Kinetik, wobei mit steigendem Lebensalter die Clearance-Werte niedriger liegen.


Eine Vielzahl von Einflußfaktoren führt zu bisher nicht beschriebenen eindrucksvollen Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter
von Midazolam. Die Ergebnisse zeigen, daß Midazolam-Spiegelbestimmungen zur Dosisfindung keine Bedeutung haben, da ein
therapeutischer Konzentrationsbereich nicht definierbar ist. Die Dosisfindung muß deshalb nach klinischen Gesichtspunkten erfolgen.


Eine individuelle Analgo-Sedation ist starren Medikamentenkombinationen oder gar Mischungen verschiedener Präparate in einer
Infusionslösung vorzuziehen. Das Sedationsziel sollte verbindlich für den einzelnen Patienten festgelegt werden und anhand einer
festgelegten Bewertungsskala mehrfach täglich überprüft und dokumentiert werden. Zur Dosisanpassung empfiehlt es sich, die Zufuhr
sedierender Medikamente einmal täglich zu unterbrechen, und sobald der Patient wacher ist, mit gegebenenfalls veränderter Dosierung
weiterzuführen. Interferierende Medikamente sollten, soweit sie durch andere Substanzen ersetzbar sind, vermieden werden.
Kurzfassung auf Englisch: Sedation is needed in critically ill patients requiring mechanical ventilation. Prolonged sedation after long term infusion with midazolam
frequently prolongs mechanical ventilation, hence increasing the risk of pneumonias and other complications. The aim of this study was to
find an explanation for the delayed recovery after long term sedation with midazolam. Assays of midazolam and 1-hydroxymidazolam
plasma concentrations during and after midazolam application were performed and pharmacokinetic parameters during the course of
disease were determined. Factors possibly influencing midazolam kinetics were analyzed. Furthermore, correlations between plasma
concentration and intensity of sedation were examined. 14 patients (3 female, 11 male) between 17 and 64 years of age, who required at
least 72 hours of mechanical ventilation and sedation, were included in the study. The most common reasons for mechanical ventilation
were pneumonia, ARDS, acute renal failure, septic shock and multi organ failure. Midazolam was used in a fixed combination with fentanyl,
in one case ketamin was used instead of fentanyl. Blood samples were collected at predefined times, the level of sedation was monitored
accordingly. Midazolam and 1-hydroxymidazolam plasma concentration assays were performed by HPLC.


The mean time until arousal was 3.4 days, while younger patients arose much earlier. Only 5 of our patients arose within 12 hours after
stopping the midazolam infusion. Two patients died 2 and 4 days, respectively, after infusion end without having gained conscience. In all
other cases 2 to 13 days were needed until arousal. Retarded elimination due to impaired plasma clearance or increased volume of
distribution could be identified as a reason for prolonged arousal periods. In patients suffering from renal insufficiency recovery may be
prolonged without measurable midazolam and 1-hydroxymidazolam plasma levels, probably due to accumulation of the glucuronidated
main metabolite. The plasma levels required for an adequate sedation do vary extremely. However, there is an association between
plasma level and sedation grade in the individual patient. ICU patients require much higher midazolam doses than patients without any
serious previous diseases.


Pharmacokinetics vary exceptionally in critically ill patients. All pharmacokinetic parameters undergo a pattern of considerable changes in
the course of the disease. Initially, in the acute phase, the clearance is strongly decreased but, despite of high plasma concentrations, the
desired effect is not achieved. Later on, increased plasma clearance is, in some patients, accompanied by an increased volume of
distribution, thus leading to further prolongation of elimination half-life. When a more stable clinical condition is achieved, kinetic parameters
approach normal values, however, patients of higher age tend to show lower plasma clearance.


A lot of influencing factors cause astounding changes in midazolam pharmacokinetics, which have not been reported yet. The results show
that midazolam plasma concentration assays are pointless for drug dosing, since there is no defined therapeutic plasma level. Dosing has
to be adapted to clinical requirements. An individually adapted sedation and analgesia is by far superior to fixed drug combinations or even
mixtures of different drugs in one infusion. A defined sedation level should be set up for each individual patient and should be monitored
and documented frequently. For drug dose adjustment it may be advantageous to interrupt the infusion once a day and continue with an
adapted dose as soon as the patient gains conscience. Drugs possibly interfering with midazolam should be avoided if they can be replace
by equivalent substances.