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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-2900
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2000/290/


Mutationen in den "fibroblast growth factor" (FGF) -Rezeptorgenen FGFR 1, 2 und 3 bei primären Craniosynostosen

Ehrenfels, Yvonne


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Freie Schlagwörter (Deutsch): fibroblast growth factor , FGF-Rezeptorgen , FGFR , Craniosynostosen
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Humangenetik; eingereicht über die Chirurgische Veterinärklinik - Kleintierchirurgie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.08.2000
Erstellungsjahr: 2000
Publikationsdatum: 27.11.2000
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurden Mutationsanalysen bei FGF-Rezeptor assoziierten Craniosynostosen durchgeführt. Ziel der Arbeit war
es, die Mutationsanalysen in Exon 7 von FGFR 1, 2 und 3, Exon 9 von FGFR 2 und 3, sowie in Exon 10 von FGFR 3 fortzuführen und
darüber hinaus bisher nicht untersuchte Teilbereiche der FGF-Rezeptorgene zu untersuchen. Außerdem wurde die 'Denaturating Gradient
Gel Electrophoresis' (DGGE) im Rahmen dieser Arbeit als neue Methode zur Mutationsanalyse bei FGF-Rezeptor assoziierten
Craniosynostosen eingeführt.


Es wurden Mutationsanalysen an 216 Craniosynostosepatienten und 66 nicht betroffenen Personen, welche mit einem der Betroffenen
verwandt waren, durchgeführt. Bei 59 Patienten mit unterschiedlicher klinischer Symptomatik wurde eine Mutation nachgewiesen. Die
detektierten Mutationen sind in Tabelle 5.10.1 zusammengefasst. Außerdem wiesen 8 der 66 nicht betroffenen Personen ebenfalls einen
Nukleotidaustausch auf. Exon 1, 2 und 8 von FGFR 2 wurden als bisher nicht untersuchte Teilbereiche im Rahmen dieser Arbeit analysiert.
In Exon 1 fand sich bei einer Patientin und deren Vater eine bisher nicht beschriebene synonyme Mutation in Codon 98. Diese Mutation
wurde darüberhinaus bei 4 gesunden Personen nachgewiesen, was auf einen Polymorphismus hindeutet. In Exon 2 von FGFR 2 konnte
keine Mutation detektiert werden. Damit wurde die Vermutung neuer Mutationen in der Ig I-Domäne von FGFR 2 nicht bestätigt. Bei der
Analyse von Exon 8 von FGFR 2 konnte bei einer Patientin eine Mutation im Intron 8 nachgewiesen werden. Ihre Bedeutung konnte in
dieser Arbeit nicht geklärt werden. Die häufigste nachgewiesene Mutation in der vorliegenden Arbeit war der Aminosäureaustausch Pro
250 Arg in FGFR 3. 11,5 % der Patienten wiesen diese Mutation auf.


Die Bedingungen zur Mutationsanalyse konnten durch Einführung der DGGE als neue Methode verbessert werden. Sie ermöglicht die
einfache Untersuchung von Fragmenten, die für die SSCP-Analyse zu groß sind. Außerdem ist kein Einsatz von Radioaktivität erforderlich.
Kurzfassung auf Englisch: In this work, mutational analyses of FGF-receptor associated craniosynostoses were performed. Precisely, the aim of the work was to
continue mutational analyses of exon 7 of the FGFR 2- and 3-genes, of exon 9 of the FGFR 2 and 3 genes and of exon 10 of the FGFR
3-gene.


Furthermore, the DGGE was established as a new method to analyse mutations in FGFR-genes.
DNA from 216 craniosynostosis patients and additional 66 unaffected relatives was screened for FGFR mutations. Mutations in
FGFR-genes were detected in 59 cases associated with different clinical features. The identified mutations are summarized in table 5.10.1


Additionally, in 8 of 66 unaffected individuals nucleotide exchanges were detected. The previously not examined FGFR 2 exons 1,2 and 8
were analysed as part of this work. In exon 1, previously not described synonymous mutation of Codon 98 was detected in an affected
female patient and her father. The same mutation was found in 4 unaffected individuals, indicating a polymorphism. In exon 2 of FGFR 2 no
mutation was detected. Since exon 2 encodes the Ig I domain of FGFR 2, the suggestion of an involvement of that part of the receptor in
craniosynostosis FGFR 2-mutations could not be confirmed. The analysis of exon 8 of FGFR 2 revealed a mutytion within intron 8 in one
case. The significance of this mutation remains to be determined. The most frequently identified mutation reported here (11,5 % of 216
examined patients) was the exchange of proline at position 250 by an arginine in FGFR 3.


Establishment of DGGE improved the effectivity of mutation detection, since it enables the examination of PCR fragments that are too large
for SSCP-analysis. In addition, for reasons of health care, usage of radioactivity could be avoided.