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Einfluß der Surfactantapoproteine auf die Inkorporation pulmonalen Surfactants in eine Fibrinmatrix und die Fibrinolyse durch Plasmin

Markart, Philipp


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.07.1999
Erstellungsjahr: 1999
Publikationsdatum: 16.08.1999
Kurzfassung auf Deutsch: Störungen des pulmonalen Surfactantsystems spielen eine wichtige Rolle bei zahlreichen pulmonalen Erkrankungsbildern, insbesondere auch beim akuten
Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS). Als bedeutenden Inhibitionsmechanismus pulmonalen Surfactants betrachtet man beim ARDS die Inkorporation
des Surfactant in intraalveoläre Fibringerinnsel, die sich im Gefolge einer Exsudation von Plasmaproteinen und einer gesteigerten prokoagulatorischen Aktivität
des alveolären Kompartiments bilden. Umgekehrt nimmt aber auch der pulmonale Surfactant Einfluß auf die Fibrino(geno)lyse.
Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit unter in-vitro-Bedingungen untersucht, welchen Einfluß die Surfactantapoproteine auf die Hemmung
der plasmininduzierten Fibrinolyse durch pulmonalen Surfactant und auf die Inkorporation pulmonalen Surfactants in eine Fibrinmatrix ausüben. Zur
Beantwortung dieser Fragestellung kamen vor allem ein Mikrotiterplatten-basierender Fibrinolyse-Assay, wie auch ein Filterverfahren zur Trennung unlöslicher
Gerinnselkomponenten von löslichen Komponenten nach vorheriger radioaktiver Markierung zur Anwendung. Untersucht wurden natürliche
Surfactantpräparationen oder synthetische Phospholipidgemische, denen isolierte Surfactantapoproteine in steigenden Konzentrationen beigefügt wurden.


Zusammengefaßt ergaben sich hierbei folgende Befunde: Alle untersuchten Surfactantlösungen, das synthetische apoproteinfreie Phospholipidgemisch (PLX =
DPPC:PG 7:3 wt/wt), der Kälberlungensurfactantextrakt Alveofact, native 'large surfactant aggregates' vom Kaninchen, wie auch die organisch extrahierten
Komponenten dieser 'large surfactant aggregates', führten nach Einbau in ein Fibringerinnsel zu einer dosisabhängigen Inhibition der plasmininduzierten
Fibrinolyse. Hierbei fiel auf, daß die Surfactantlösungen, die ausschließlich Surfactantlipide (synthetisches apoproteinfreies Phospholipidgemisch PLX) oder
neben den Surfactantlipiden alle drei Surfactantapoproteine SP-B, SP-C und auch SP-A (native 'large surfactant aggregates') enthalten, eine deutlich geringere
inhibitorische Kapazität besitzen als Surfactantlösungen, die neben Surfactantlipiden nur die hydrophoben Apoproteine SP-B und SP-C enthalten
(Kälberlungensurfactantextrakt Alveofact, organischer Extrakt der 'large surfactant aggregates'). Die daraufhin geäußerte Vermutung, daß einerseits die
hydrophoben Surfactantapoproteine SP-B und SP-C die durch Surfactantphospholipide hervorgerufene Inhibition der plasmininduzierten Fibrinolyse
verstärken, andererseits das hydrophile Surfactantapoprotein SP-A dieser Inhibition entgegensteht, bestätigte sich in einem Versuch, in dem der Einfluß
einzelner Surfactantapoproteine auf die Fibrinolyseinhibition des synthetischen Phospholipidgemisches PLX untersucht wurde. Während Zugabe von jeweils 1
% (wt/wt, bezogen auf Lipide) Kaninchen-SP-B und -SP-C zum PLX die Freisetzung radioaktiv markierter Fibrinspaltprodukte von ca. 17,5% (nur PLX) auf
ca. 12 % weiter reduzierte, führte die Zugabe von 1 % SP-A vom Kaninchen zu einer nahezu kompletten Antagonisierung der Fibrinolysehemmung des PLX:
im Vergleich zum Kontrollwert (ca. 37 % Freisetzung in Abwesenheit jeglicher Surfactantkomponenten) wurden ca. 35 % radioaktiv markierte Spaltprodukte
ermittelt.

Als Ursache für diese unterschiedliche Modulation der durch Surfactantphospholipide hervorgerufenen Inhibition der Fibrinolyse durch Surfactantapoproteine
ließ sich ein Einfluß der Surfactantapoproteine per se auf die Fibrinbildung und die Fibrinolyse weitgehend ausschließen. Demgegenüber zeigte sich, daß das
hydrophobe Apoprotein SP-B dosisabhängig die Einbaurate der Phospholipide in ein Fibringerinnsel deutlich verstärkt (bei 2 % SP-B wt/wt: Verdopplung der
PL-Einbaurate), während SP-C und SP-A die Einbaurate der Phospholipide in ein Fibringerinnsel nicht wesentlich beeinflussen. Bei diesen beiden
Apoproteinen, zusätzlich auch beim SP-B, könnte jedoch die unterschiedliche Beeinflussung der ultrastrukturellen Organisation der Surfactantpräparationen
durch SP-A (multilamelläre, große Vesikel) versus SP-B und SP-C (Ausbildung kleiner, diskoidaler Partikel) den beobachteten Effekten auf die
Fibrinolysehemmung zu Grunde liegen.


Die hier gewonnenen Ergebnisse führen zu folgendem Fazit:

In Fibrin inkorporierte Phospholipide hemmen die plasmininduzierte Fibrinolyse in vitro. Diese Inhibition wird durch die hydrophoben Apoproteine SP-B und
SP-C verstärkt, durch das hydrophile SP-A antagonisiert. Für SP-B läßt sich dies zumindest partiell durch eine gesteigerte Inkorporation der Phospholipide in
das Fibringerinnsel erklären; für SP-A und SP-C, aber auch für das SP-B, könnte vor allem eine Veränderung der ultrastrukturellen Eigenschaften der
Surfactantpräparationen durch die Apoproteine eine Rolle spielen.