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Dipeptidyl Peptidase IV inhibition activates CREB and improves islet vascularization through the VEGF-A/VEGFR-2 pathway

Aktivierung von CREB und Verbesserung der Vaskularisierung der Langerhansschen Inseln ĂŒber den VEGF-A/VEGFR-2-Signalweg durch Inhibition von Dipeptidylpeptidase-IV

Samikannu, Balaji


Originalveröffentlichung: (2013) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (18.655 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-93765
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/9376/

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Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Department of Internal Medicine III
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6011-4
Sprache: Englisch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 05.03.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 30.04.2013
Kurzfassung auf Englisch: Substitution of pancreatic islets is a potential therapy to treat diabetes and it depends on reconstitution of isletÂŽs capillary network. In this study, we addressed the question whether stabilization of Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) by inhibiting Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) increases beta-cell mass by modulating vascularization. Mouse or porcine donor islets were implanted under kidney capsule of diabetic mice treated with DPP-IV inhibitor, sitagliptin. Grafts were analyzed for insulin production, beta-cell proliferation and vascularization. In addition, the effect of sitagliptin on sprouting and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A expression was examined ex vivo. The cAMP response element-binding (CREB) and VEGF-A/ Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)-2 signaling pathway leading to islet vascularization was explored. Sitagliptin increased mean insulin content of islet grafts and area of insulin-positive tissue as well as beta-cell proliferation. Interestingly, sitagliptin treatment also markedly increased endothelial cell proliferation, microvessel density and blood flow. Finally, GLP-1 (7-36) stimulated sprouting and VEGF expression, which was significantly enhanced by sitagliptin- mediated inhibition of DPP-IV. Our in vivo data demonstrate that sitagliptin treatment phosphorylated CREB and induced islet vascularization through VEGFA/ VEGFR-2 signaling pathway. This study paves a new pathway for improvement of islet transplantation in treating diabetes mellitus.
Kurzfassung auf Deutsch: Der Ersatz von Langerhansschen Inselzellen stellt eine Therapiemöglichkeit des Diabetes Mellitus dar und hĂ€ngt von der Wiederherstellung der Kapillarnetze der Inseln ab. In dieser Arbeit wird geprĂŒft, ob eine Stabilisierung des Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) durch Inhibition der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) eine VergrĂ¶ĂŸerung der Betazellmasse durch VerĂ€nderung der Vaskularisierung hervorruft. Von MĂ€usen oder Schweinen stammende Inseln wurden unter die Nierenkapsel von diabetischen MĂ€usen transplantiert. Diese MĂ€use wurden mit dem DPP-IV-Inhibitor Sitagliptin behandelt. Die Transplantate wurden auf ihre Insulinproduktion, Betazellproliferation und Vaskularisierung untersucht. ZusĂ€tzlich analysiert wurden der Effekt des Sitagliptins auf die Angiogenese sowie die Expression von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A. Die cAMP response element-binding (CREB) und VEGFA/ Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)-2-Signalwege waren darĂŒber hinaus Objekt der Forschung. Sitagliptin fĂŒhrte zu einer Erhöhung des mittleren Insulingehalts der Transplantate, zu einer flĂ€chenmĂ€ĂŸigen VergrĂ¶ĂŸerung des Insulin-positiven Gewebes und zu Betazellproliferation. Bemerkenswerterweise erhöhten sich durch die Behandlung mit Sitagliptin auch die Proliferation der Endothelzellen, die Kapillardichte und der Blutfluss. Schließlich wirkte GLP-1 stimulierend auf Angiogenese und VEGF-Expression, welche aufgrund der Inhibition von DPP IV durch GLP-1 signifikant verbessert wurden. Unsere in vivo gesammelten Daten demonstrieren, dass eine Behandlung mit Sitagliptin CREB phosporyliert und eine vermehrte Vaskularisierung von Langerhansschen Inseln durch den VEGF-A/VEGFR-2-Signalweg induziert. Diese Arbeit ebnet einen neuen Weg zu einer Verbesserung der Inseltransplantation in der Behandlung des Diabetes Mellitus.
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