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Synthese neuartiger krebsspezifischer Carboxypeptidase-Liganden

Synthesis of novel cancer-specific carboxypeptidase ligands

Küchenthal, Christian-Hubertus


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87105
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8710/

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Free keywords (German): Prostatakrebs , Carboxypeptidase-Liganden , PSMA , Phosphinsäure , stereoselektive Synthese
Free keywords (English): prostate cancer , carboxypeptidase ligands , phosphinate , stereoselective synthesis , tumor targeting
University: Justus-Liebig-Universität Gießen
Institute: Institut für Organische Chemie
Department:: Chemie
Dewey Decimal Classification: Natural sciences and mathematics
Document type: Dissertation
Language: German
Date of examination: 20.04.2012
Year of creation: 2012
Date of publication: 23.04.2012
Abstract in German: Die vorliegende Arbeit bietet einen Einblick in die Chemie der Phosphinsäuren und ihrer Derivate und befasst sich hauptsächlich mit der Darstellung von neuartigen Phosphinsäure-Derivaten, die als krebsspezifische, modulare Carboxypeptidase-Liganden verwendet werden können. Des Weiteren wurden Furane als mögliche Carboxypeptidase-Liganden in einem kleinen Nebenprojekt betrachtet.
Das Prostatakarzinom stellt heute die häufigste Tumorart bei Männern in den Industrienationen dar und ist infolge von Metastasenbildung global die zweithäufigste Ursache für tumorbedingten Tod bei Menschen. Frühzeitige Diagnostik stellt damit einen Schlüsselschritt in der Therapie von Prostatakrebs dar. Die spezifische Erkennung von Krebszellen bildet somit die Grundlage für neue Formen der Behandlung von Patienten, die als „Personalisierte Medizin“ in den Megatrendstudien für die Zukunft beschrieben werden. Tumorzellen werden demnach entsprechend ihres einmaligen Aufbaus aus diversen, krebsspezifischen Proteinen und Enzymen (sog. Tumormarkern) mit Diagnostika bzw. Cytostatika selektiv angesteuert. Man spricht daher auch von Tumor-Targeting.
Neben den schon länger bekannten Antikörpern werden heute auch zunehmend kleine Moleküle verwendet, die spezifisch an Tumormarker binden. Das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA), ein Transmembranprotein, das in sehr hoher Konzentration in Prostatakrebszellen vorliegt, diente der vorliegenden Arbeit als Ausgangsrezeptor zur Entwicklung neuartiger Carboxypeptidase-Liganden. Besonders hochaffin bindet die Phosphinsäure GPI 11254-36 an PSMA und imitiert hierbei den tetraedrischen Hydrolysezustand des natürlichen Substrats N-Acetyl-aspartyl-glutaminsäure. Wichtig für eine hochaffine Bindung ist das Vorhandensein eines Glutaminsäure-artigen Rests und eine (S,S)-Konfiguration an den beiden stereogenen Zentren. Bisher konnte jedoch keine stereoselektive Synthese dieser Verbindung oder ihrer Derivate erreicht werden.
Die Synthesen der Phosphinsäure-Derivate wurden so geplant, dass das Prinzip der modularen Liganden genutzt werden konnte. Es gelang die Synthese von Cbz-geschütztem (S)-Vinylglycinmethylester, ein Schlüsselintermediat für die Darstellung von GPI-ähnlichen Phosphinsäuren, deutlich zu verbessern. Geschütztes und ungeschütztes Vinylglycin stellen dabei nicht nur nützliche Zwischenstufen für chirale Phosphinsäuren dar, sondern wurden bereits in diversen anderen Naturstoffsynthesen im Rahmen von „ex-chiral-pool“-Methoden verwendet. So konnte mit der Konstruktion einer Pyrolyseapparatur mit passendem Glasgefäß sowie der Optimierung der Reaktionsbedingungen das Protokoll in solcher Weise verbessert werden, dass nahezu keine Verunreinigungen durch nicht umgesetztes Edukt sowie thermodynamisches Nebenprodukt mehr auftraten.
Im Rahmen der Versuche zur stereoselektiven Synthese von Phosphinsäure-Derivaten mittels intramolekularer Phospha-Michael-Addition konnte gezeigt werden, dass hierfür die Verwendung von alpha-Hydroxymethylacrylsäureestern nicht möglich ist. Infolge des allylischen Systems kommt es zu Eliminierungsreaktionen während der Addition des Phosphors an die Doppelbindung. Mit Hilfe von entsprechenden Homoallyl-Verbindungen konnte jedoch die Anwendbarkeit von intramolekularen Phospha-Michael-Additionen gezeigt werden. Die hierdurch synthetisierten cyclischen Phosphinsäureester bilden mit ihrer 2-Alkyl-4-(alkylcarboxy)-1,2-oxaphosphorinan-2-oxid-Grundstruktur eine Substanzklasse, die bisher nicht in der Literatur beschrieben ist. Die analytischen Daten der erhaltenen Phosphinsäure-Derivate lassen auf leichte Stereoselektivitäten infolge sterischer Hinderung am rigiden Sechsringsystem schließen. Es war jedoch nicht möglich die Diastereomerenverhältnisse zu bestimmen.
Ein zweiter Ansatz war daher die Annäherung der stereogenen Zentren im Molekül. Dazu wurden alpha-Aminophosphinsäuren für die Veresterungen und anschließende intramolekulare Phospha-Michael-Addition genutzt. Auch die hieraus erhaltenen cyclischen alspha-Aminophosphinsäureester sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden. Ein konkreter Beweis der Anwendbarkeit der intramolekularen Phospha-Michael-Addition für stereoselektive Synthesen bleibt jedoch auf Grund der bestehenden geringen Aussagekraft über die Diastereomerenverhältnisse zunächst aus.
Ein Nebenprojekt war die Darstellung von Furan-basierten Carboxypeptidase-Liganden. Es war jedoch nicht möglich, die geplanten Furan-Derivate mit Glutaminsäure-ähnlichem Rest zu synthetisieren. Hierbei ist gerade die relativ schlechte Stabilität des Furan-Rings gegenüber verschiedenen Reaktionsbedingungen als problematisch anzusehen.
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